朱疆依，韩英

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关于胆汁淤积性肝病诊断的几点探讨

朱疆依，韩英

胆汁淤积性肝病；黄疸；胆汁酸；碱性磷酸酶

胆汁淤积是肝细胞和胆管细胞对胆汁成分的合成、摄取、转运、分泌及排泄通路中发生障碍，造成胆汁不能正常流入十二指肠而逆流入血的病理状态。各种原因导致的以胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病。临床症状可表现为乏力、瘙痒和黄疸等，生化指标主要为胆系酶谱如血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平的异常，伴或不伴以直接胆红素升高为主的高胆红素血症。胆汁淤积持续超过6个月，可称为慢性胆汁淤积。长期的慢性胆汁淤积可进展为胆汁性肝硬化，甚至出现肝功能衰竭。

1 “胆汁淤积”与“肝内胆汁淤积”

胆汁淤积是胆汁由肝脏排泄到肠道的通路发生障碍，因此广义的胆汁淤积应该包括肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积。肝内胆汁淤积是指所有原发于肝内的胆汁合成分泌障碍。根据发生障碍的部位可以分为肝细胞性胆汁淤积、胆管细胞性胆汁淤积和混合性胆汁淤积。肝内大胆管或肝外胆管病变引起的胆汁淤积则归属于肝外胆汁淤积的范畴。为了不造成概念理解及诊断的混乱，临床上通常所说的胆汁淤积一般约定俗成的应用其狭义范畴，即肝内胆汁淤积。文献及2009欧洲肝病学会指南和2015年我国发布的共识[1，2]涉及的“胆汁淤积性肝病”也倾向于特指“肝内胆汁淤积性肝病”。

2 “胆汁淤积”与“梗阻”

胆汁淤积不等同于梗阻，梗阻通常指胆管所受的机械性压迫如结石、肿瘤、寄生虫、手术及外伤引起管道狭窄等。梗阻时可出现胆汁淤积，但胆汁淤积时不一定有梗阻。为了更清晰地区分肝内胆汁淤积和肝外梗阻性疾病，临床上将胆汁淤积性肝病的概念多限定为肝内疾病。在诊疗过程中，还需除外肝胆外疾患引起的胆汁淤积，比如胰头或十二指肠乳头病变、腹腔占位压迫等，此类肝胆外疾患压迫胆道所致的梗阻虽然也能继发性引起胆汁淤积，但不归属于胆汁淤积性肝病的范畴。

3 “胆汁淤积”与“黄疸”

胆汁淤积也不等同于黄疸，胆汁淤积是包括了胆红素在内的全部胆汁成分的淤积，但并非所有的黄疸均会出现胆汁其他成分分泌及排泄的异常，有的仅表现为单纯胆红素代谢通路障碍，如血液系统疾病或遗传性高胆红素血症。

胆汁淤积性肝病不是一个局限的疾病，而是个综合性广义概念，它囊括了所有能导致胆汁淤积的肝胆疾病，且依赖临床症状、生化及影像学表现即可做出诊断，是个症状描述性诊断，类似于综合征的概念。目前，对于胆汁淤积性肝病的诊断，各国共识尚不能达成一致，因此造成其发病率及患病率尚无确切的流行病学数据可以比较。

4 “胆汁淤积性肝病”的病因

各种炎症过程可干扰肝细胞摄取胆红素、排泌胆汁酸、损伤肝内小胆管，是胆汁淤积性肝病最常见的原因。嗜肝病毒感染常引起持续性胆汁淤积，多与肝细胞坏死有关[3]。细菌性脓毒血症患者发生胆汁淤积的概率高达34%，可能与细菌毒素和促炎因子干扰胆红素转运、增加胆道通透性、减少胆汁酸摄取有关[4]。自身免疫耐受的打破、T淋巴细胞和浆细胞的炎性浸润常可引起肝细胞或者胆管细胞的非化脓性炎症、小胆管的闭塞及消失、大胆管的纤维化及硬化。原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）是典型的以胆汁淤积为主要表现的自身免疫性肝病，文献报道其胆汁淤积发生率分别为43%和75%。

中毒或代谢障碍也是胆汁淤积性肝病的常见原因。药物性肝损伤常因干扰肝血窦内皮细胞及肝细胞转运体基因表达或功能抑制、损伤线粒体或胆管微管骨架及收缩功能、过敏或超敏变态免疫反应等所致[5，6]。脂肪性肝病以肝细胞过度贮脂和脂肪变性为特征，酒精、代谢综合征为常见病因。酒精对肝细胞的直接毒性作用、营养失调、脂质过氧化及细胞凋亡机制异常等多方面因素可使约16.5%酒精性肝炎和2.7%非酒精性脂肪性肝病患者发生胆汁淤积[6]。妊娠相关肝内胆汁淤积是常见的妊娠并发症，常可致早产和死胎，发病机制可能与妊娠期雌激素水平增加，使肝细胞膜胆固醇与磷脂比例上升、流动性降低，继而影响对胆酸的通透性、雌激素与其受体结合后改变肝细胞蛋白质合成等多因素有关[7]。某些遗传相关代谢障碍性疾病由于过多微量元素如铜、铁等沉积在肝细胞致组织器官退行性变、代谢及功能异常，临床上可表现为肝损害及其他系统异常。全胃肠外营养导致胆汁淤积的机制尚不清楚，可能与高浓度静脉营养液影响肝细胞膜流动性、减少胆汁流量、肠道细菌过度生长等有关[8]。

浸润性的病变（如淋巴瘤、淀粉样变性、肉芽肿病等）、先天性胆汁酸合成过程中的酶缺陷或先天性胆管壁发育异常、心血管性或缺血性疾病等多种因素均可引起肝细胞和胆管细胞的损害，继而导致胆汁淤积的发生。

5 “胆汁淤积性肝病”的临床表现

因胆汁淤积是一组疾病共同的临床症状，所以共性的临床表现为乏力、瘙痒和黄疸。在不同病因中表现的侧重点不同。胆汁淤积相关并发症为高脂血症、脂肪吸收障碍导致的脂肪泻、脂溶性维生素吸收不良导致的骨病（骨质疏松和软化、骨痛、骨折）、夜盲症和出血倾向等。不同病因的胆汁淤积性肝病还伴有属于其自身的特征性表现。多数慢性胆汁淤积性肝病还可能进展成为胆汁性肝硬化而引起的表现。

6 “胆汁淤积性肝病”血清生化指标

不同原因所致的胆汁淤积发病机制并不相同，所以临床表现和生化特征可以表现出很大的差异。比如，PSC患者ALP水平波动范围可以很大，而部分患者在病程中甚至维持在正常水平。有研究还认为ALP低水平与PSC较好预后间存在一定的相关性[9，10]。在酒精性肝病患者，GGT常偏高，可以随大面积肝损伤而波动。低水平的GGT（＜100 IU/L）或者TBIL/GGT＞1可作为酒精性肝硬化患者1 a病死率的预测因子[11]。妊娠肝内胆汁淤积的孕妇生化指标异常程度与预后关系密切，胆汁酸水平超过40 μmol/L会使胎儿早产率增加19%～60%、胎儿宫内窘迫的危险性增加22%～41%[11]。但不管什么原因引起的胆汁淤积性肝病，界定统一的生化指标界值有助于临床医生进行临床实践或科学研究。有关胆汁淤积的指标通常包括血清总胆红素、直接胆红素及两者的比值、还有ALP、GGT、胆汁酸、胆固醇等，但2009年欧洲肝病学会颁布的《胆汁淤积性肝病临床实践诊疗指南》中仅关注了ALP和GGT两个指标，建议以ALP超过1.5倍ULN且GGT超过3倍ULN界值来诊断胆汁淤积性肝病。鉴于这个问题的现状以及有利于国际交流，我国2015年诊治共识中沿用了上述的生化指标界值，但单纯这两项指标其实并不能完全反映出胆汁淤积后多种成分的异常，尤其当病因为原发于肝细胞而并非原发于胆管细胞时，肝内胆汁淤积往往会表现为血清胆红素水平的显著升高，而胆系酶谱升高幅度相对较低。我国肝病原因构成比也与欧美差别迥异，这个标准照搬到国内是否合适尚未可知，因此探索适合国情的胆汁淤积性肝病的最佳生化界定标准仍需进一步研究。

7 “胆汁淤积性肝病”的影像学检查

影像学检查主要用于鉴别诊断。腹部超声和胰胆管磁共振成像（MRCP）是了解有无肝外胆管梗阻常用的两种检查方法。腹部超声普及且经济，可用于初筛检查。经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）为有创检查，虽可能发生多种潜在并发症，但它可以进行诊断后治疗性干预。有研究表明在具备先进技术且经验丰富的医疗中心，高质量的MRCP显示的胆道梗阻的准确性与ERCP相当[12]。

8 “胆汁淤积性肝病”的诊断标准

胆汁淤积性肝病是病因成分复杂的临床综合征，单一诊断标准无法一概而论，具体病因的疾病还有其个体化的诊断标准。各型病毒性肝炎均可引起胆汁淤积，可分为急性和慢性，诊断依据为病毒性肝炎血清标志物阳性及胆系酶谱指标的升高并除外其他原因所致。药物性肝损伤所致的肝内胆汁淤积的诊断可借助RUCAM量表、详细询问病史、药物摄入和出现症状的间隔时间、生化标准为ALP≥2倍ULN且ALT/ALP≤2[13]、再次接触药物可诱发同样肝损伤等。对于自身免疫性肝病中PBC和PSC而言，并没有规定胆汁淤积相关生化指标界值升高的幅度，结合特征性自身抗体、病理表现或典型影像学特征即可诊断。但需要特别指出的是，在PBC/AIH重叠综合征的诊断标准中对于两者的生化界值却给予了严格的定义[1，2]。酒精性肝病所致的胆汁淤积未见统一的诊断标准。中华医学会妇产科学会制定的妊娠肝内胆汁淤积诊疗指南中确诊要点为：妊娠中晚期发生、以皮肤瘙痒为突出表现、伴有肝功能异常（主要为血清胆汁酸≥10μmol/L、可达正常值10～100倍，而血清TBIL＞170μmol/L可排除诊断）、分娩后瘙痒及黄疸迅速消退[46]。这一标准和其他原因所致的胆汁淤积有很大的区别。综上所述，对于胆汁淤积性肝病并没有一个泛性的诊断标准，在个性中摸索出共性，并赋予合适的标准可能有利于相关基础或临床研究的开展。

9 “胆汁淤积性肝病”的诊断思路

及早正确地识别胆汁淤积、明确病因，才能有针对性地启动合适的治疗干预措施。因此，梳理对胆汁淤积性肝病的临床诊断思路和流程尤为重要。首先，判断患者有无胆汁淤积，结合临床表现和实验室检查便易于得出。其次，判断是肝内胆汁淤积还是肝外胆汁淤积，因前者多采用内科治疗而后者常需尽早外科或内镜介入，合适的影像学手段可有效协助鉴别诊断。肝内胆汁淤积的病因复杂，对病因的追查是临床医师工作的难点，重视病史询问及体格检查，在此基础上有目的有条理地安排检查，必要时完善肝组织学活检，均有利于缩短诊断时间，提高诊断效率。

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（收稿：2016-09-13）

（本文编辑：陈从新）

Something should be clear in diagnosis of patients with cholestasis liver diseases

Zhu Jiangyi，Han Ying.

Department of Gastroenterology，First Affiliated Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an 710032,Shaanxi Province

Cholestasis；Bile acid；Alkaline phosphatase；Glutamyltranspetidase

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.003

710032西安市第四军医大学第一附属医院消化内科

韩英，女，主任医师，博士生导师。E-mail:hanying@fmmu. edu.cn