李 敏，吴 迪，王书杰

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1急诊科3风湿免疫科4血液内科，北京1007302北京市海淀医院急诊科，北京100080

皮肤变黑、乏力、心悸一例

李 敏1，2，吴 迪3，王书杰4

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1急诊科3风湿免疫科4血液内科，北京1007302北京市海淀医院急诊科，北京100080

皮肤硬化;贫血;系统性硬化症;CREST综合征

硬皮病是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化为特征，并影响心、肺、肾和消化道等多脏器的全身性自身免疫性疾病。当同时存在特征性皮肤病和内部器官受累时，称为系统性硬化症 (systemic sclerosis，SSc)。CREST综合征是SSc的一个亚型，主要表现为钙质沉积 (calcinosis，C)、雷诺现象 (raynaud phenomenon，R)、食道功能障碍 (esophageal dysfunction，E)、指 (趾)硬化 (sclerodactyly，S)以及毛细血管扩张 (telangiectasia，T)，常伴有抗着丝点抗体 (anti-centromere antibody，ACA)阳性，内脏受累少，进展慢，病程长，预后好。

病历摘要

患者男性，45岁，主因“皮肤变黑5年余，乏力、心悸10个月”于2014年7月23日入住北京协和医院。

现病史

2008年患者无明显诱因出现面部皮肤变黑，未予重视。2013年双手遇冷后出现疼痛、变白，无明显变紫、变红现象，曾就诊当地医院，疑“雷诺现象”，未予治疗。2013年10月无明显诱因静息状态下出现乏力、心悸，活动后加重，伴胸闷，无胸痛;伴皮肤瘙痒、疼痛，抓挠后出现水泡、结痂，无皮疹;伴耳鸣及面部、足部及小腿水肿。无头痛、头晕，无发热，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹泻，无呕血、便血、咳血症状，口服中药治疗1个月，未见好转，且乏力、心悸、耳鸣症状较前加重，皮肤明显变黑伴色素脱失、变硬。当地医院查血常规示血红蛋白29 g/L，平均红细胞体积59.4 fl，平均红细胞血红蛋白15.5 pg，平均红细胞血红蛋白浓度261 g/L，网织红细胞0.017× 1012/L，白细胞5.27×109/L，血小板230×109/L。促红细胞生成素 947.6 mU/ml。铁蛋白 5 μg/L。骨髓涂片 (2014-02-12)示增生活跃，粒细胞∶红细胞=1.24∶1;荧光原位杂交未见异常。染色体核型分析:46，XY。肿瘤标志物检测示甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原125、糖链抗原19-9、糖链抗原15-3正常。胸部CT示双侧胸腔积液并双肺阶段性膨胀不全;左肺上叶舌段、双肺下叶基底段炎症，左侧胸膜及叶间胸膜增厚;心包积液。腹部B超示肝囊肿、脾稍大。心脏彩超示双房增大，三尖瓣重度关闭不全、轻度肺动脉高压，少至中量心包积液。予输血、补铁、叶酸、左氧氟沙星抗感染治疗，患者血红蛋白较前升高，乏力、心悸、皮肤瘙痒等不适症状较前缓解，胸水、心包积液较前吸收，继续予以口服补铁治疗后出院。

出院后，仍有乏力等不适，复查血红蛋白降至64 g/L，再次住院完善检查。胃镜示糜烂性胃炎。肠镜示回肠末端、回盲部黏膜炎症表现;结肠多发息肉;直肠、乙状结肠黏膜炎症表现;结肠毛细血管扩张。胶囊内镜示空回肠黏膜表面可见多个散在红色片状改变，形态不规则，表面黏膜绒毛感欠佳，空肠腔内可见少许暗红色肠液。病理示胃窦呈慢性炎症变化的黏膜组织;回肠末端呈慢性炎症变化的黏膜组织伴固有层较多的嗜酸性粒细胞浸润;降结肠增生性息肉。给予输血、保护胃黏膜、哌拉西林舒巴坦抗感染治疗未见好转。2014年6月5日于外院就诊，复查骨髓穿刺示骨髓增生活跃，粒细胞∶红细胞=1.17∶1，粒细胞系统大致正常，红细胞系统比例偏高，以中、晚幼红细胞为主，可见核型不规则的幼红细胞，部分红细胞中心淡染区扩大，淋巴细胞占11%，血小板散在;铁染色示细胞外铁 (－)，未见铁粒幼红细胞。骨髓活检示骨髓增生活跃 (60%)，粒、红细胞比例减低，粒细胞系统以中幼以下阶段细胞为主，红细胞系统以中、晚幼红细胞为主;易找到巨核细胞，形态未见异常;未见淋巴细胞明显增多;FIP1L1/PDGFRα融合基因阴性，未检测到JKA2 V617F突变基因。血清铁1.75 μmol/L，铁蛋白10.1 μg/L，总铁结合力72.75 μmol/L。血沉、自身抗体谱、类风湿因子、抗心磷脂抗体 (－)。多次便常规+潜血未见异常。给予输血、静脉补铁、抗感染等治疗，患者贫血改善不明显。2014年7月21日就诊于本院血液内科，血常规+网织红细胞分析示网织红细胞1.63%，血红蛋白60 g/L，平均红细胞体积76.1 fl，平均红细胞血红蛋白19.6 pg，平均红细胞血红蛋白浓度257 g/L，白细胞、血小板正常。血清蛋白电泳示α1 5.7%，β1 7.6%，M蛋白8.1%。β2微球蛋白2.0 mg/L。胸腹部和盆腔增强CT示左肺下叶胸膜下线，心包少量积液，双侧腋下及纵隔内多发小淋巴结;肝左叶Ⅲ段小低密度灶;脾脏增大;胃体壁可疑增厚;腹膜后及系膜上多发淋巴结影;盆腔少量积液。以“贫血原因待查”收入本院治疗。

患者自发病以来，饮食、睡眠可，二便正常，无皮疹、光过敏、牙齿脱落，无关节肿痛，体重下降5 kg。

既往史及个人史

20年前颈肩部瘙痒，抓挠后色素沉着、皮肤变硬，外院病理示硬化性苔癣。吸烟30年，20支/d，余无特殊。

入院查体

身高170 cm，体重66 kg，心率110次/min，血压100/63 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧饱和度98%(室温下)。神志清楚，全身皮肤黏膜发黑，双手、肘、双下肢皮肤发硬，双手指屈曲缩短，食指显著，指腹变尖，可见凹陷瘢痕;双下肢有色素脱失。浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心律齐，主动脉瓣听诊区可闻及2/6级收缩期杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未扪及。双下肢无水肿。四肢感觉对称正常，生理反射正常，病理反射未引出。

辅助检查

常规检查:血常规示白细胞 (4.24～7.1)×109/L，血小板 (142～205)×109/L，血红蛋白 41～71 g/L，网织红细胞1.05% ～3.98%，平均红细胞体积68.4～78.3 fl，平均红细胞血红蛋白17.6～21.4 pg，平均红细胞血红蛋白浓度250～274 g/L。肝肾功能、电解质、凝血、心肌酶均未见异常。便常规+潜血6次中1次潜血 (+)。

血液系统:血涂片可见2%异型淋巴细胞 (2次涂片中1次发现)。骨髓涂片见增生活跃，粒细胞∶红细胞=0.9∶1，红细胞增生显著，以中、晚幼红细胞为主，可见个别核畸形细胞，红细胞大小不等，余未见异常。骨髓活检示粒、红细胞比例大致正常，可见散在及灶性浆细胞浸润，巨核细胞可见。免疫组织化学示CD138 (散在 +)，CD20(散在 +)，CD235a(+)，CD3 (－)，髓过氧化物酶 (+)。Coombs'试验 (－)、β2微球蛋白2 mg/L。铁四项示血清铁1.4 μmol/L，铁饱和度2%，铁蛋白9 μg/L，转铁蛋白3 g/L，总铁结合力71.2 μmol/L。免疫固定电泳示 IgG固型 M蛋白(+)。总免疫蛋白E 1139 kU/L。IgD、尿免疫固定电泳、血红蛋白电泳均 (－)。轻链 κ 13.70 g/L、轻链λ 1.93 g/L、κ/λ 7.10;游离 κ 6.73 g/L、游离 λ 0.25 g/L、κ/λ 27.12。红细胞渗透脆性基本正常。

消化系统:13C呼气试验未见异常。胃镜示胃黏膜多发糜烂出血;病理示胃黏膜中度急性及慢性炎，可见较多嗜酸性粒细胞浸润。

免疫系统:抗核抗体谱19项、补体、类风湿因子、抗SCL-70(双扩散法)未见异常。

神经系统:肌电图示双侧腓总神经运动波幅减低。

内分泌系统:甲状腺功能、睾酮未见异常。

肿瘤筛查:肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原125、糖链抗原19-9、糖链抗原242、糖链抗原15-3、糖链抗原72-4等未见异常。

影像学:X线检查双手放大像示双手及腕关节骨质疏松，右侧第2指骨软组织内可见高密度影，左侧第2及右侧第2、4指末节粗隆部分缺如 (图1)。正电子发射断层显像见纵隔内代谢活性增高的淋巴结;心脏增大，心包积液;脾大，代谢活性不高;肝小囊肿;右侧髂骨致密影，代谢活性不高，考虑为骨岛;余未见异常。心脏彩色多普勒超声未见异常。全消化道造影未见异常。

病理:皮肤活检病理示可疑皮肤淀粉样变性。齿龈活检病理示鳞状上皮黏膜慢性炎，刚果红和高锰酸钾化刚果红染色均阴性。

诊治经过

入院后予口服补铁及叶酸1周血红蛋白仍有下降，随后给予静脉补铁2周 (蔗糖铁，总计1300 mg)，血红蛋白升至82 g/L。风湿免疫科专业组查房，考虑患者存在皮肤色素沉着、雷诺现象、指端凹陷性瘢痕、掌指关节近端皮肤变硬、皮肤及胃肠道毛细血管扩张、皮下钙化，可诊断系统性硬化症。遂于2014年8月21日转入风湿免疫科治疗。

转入风湿免疫科后复查2次大便潜血均 (+)。继续给予静脉补铁，8月25日晨查血红蛋白92 g/L。当天进食晚餐时出现呕吐鲜血1次 (约50 ml)，复查血红蛋白86 g/L，予禁食禁水，抑酸、止血、补液等治疗后逐渐好转。再次胃镜检查示胃十二指肠弥漫毛细血管扩张 (图2)。遂行部分氩气电凝术，继续静脉补铁，并给予环磷酰胺0.4 g/周和沙利度胺100 mg/d治疗。9月5日血红蛋白94 g/L。患者于2014年9月14日出院后继续环磷酰胺、沙利度胺治疗，并口服琥珀酸亚铁。2015年2月风湿免疫科随诊，患者病情稳定。

图1 X线检查双手放大像示右侧第2指骨软组织内高密度影 (箭头)

图2 胃镜检查示胃十二指肠弥漫毛细血管扩张 (西瓜胃，箭头)

出院诊断

系统性硬化症、CREST综合征。

讨论

放射科王磊医师

患者CT显示左肺可疑磨玻璃影，未见明显小叶间隔增厚，右肺清亮，纵隔窗双侧腋窝可见多发淋巴结影，纵隔内小淋巴结影，心脏未明显变大，少量心包积液，动脉期双侧腋窝及纵隔内淋巴结可见轻度强化;脾脏增大，肝脏饱满，腹膜后间隙可见小淋巴结影，盆腔内少量积液，动脉期肝脏未见异常，腹膜后淋巴结可被强化，腹股沟内小淋巴结影可被强化。全消化道造影可见食道扩张，胃形态良好、胃壁柔软，小肠活动未见异常。双手正位X线片可见多发末端指骨骨质吸收，右侧第2指骨软组织内可见大面积钙化，关节面及关节间隙完整，未见骨质侵袭表现。

总结影像学特点:肺部有可疑间质改变、食道轻度扩张、双手有多发关节指骨骨质吸收，提示系统性硬化症。

血液内科王书杰医师

患者中年男性，慢性病程，以皮肤变黑、雷诺现象起病，仅在最近10个月出现乏力、心悸等贫血症状。血常规提示为小细胞低色素性贫血。外院铁染色显示细胞外铁 (－)，提示缺铁性贫血。针对小细胞低色素性贫血，需与以下疾病相鉴别:(1)地中海性贫血:好发区域为我国南方，本患者为湖北人，需考虑本病，但血红蛋白电泳检查未见异常，不支持此病; (2)遗传性球形红细胞增多症:可同时并发脾大，但本患者红细胞渗透脆性检查未见异常，血涂片、骨髓涂片无球形红细胞增多，不支持本病。就缺铁性贫血而言，男性患者相对少见。询问病史食欲正常、无偏食，无营养不良表现。住院期间，多次便常规检查均为黄色便，6次便常规检查中仅1次潜血阳性，无明显失血表现。外院给予口服及静脉补铁，贫血不能纠正，考虑患者为难治性缺铁性贫血。

难治性缺铁性贫血常见原因:(1)乳糜泻;(2)幽门螺杆菌感染:可引起缺铁性贫血及巨幼红细胞性贫血; (3)胃肠病变:如胃部手术、胃部肿瘤等; (4)自身免疫性胃炎:因产生自身抗体而影响胃壁、小肠对铁的吸收，同时抗胃壁细胞抗体、内因子抗体阳性，使维生素B12吸收不足，缺铁常与维生素B12不足同时存在;(5)Castleman病:可有缺铁性贫血的表现，但此病常存在较大淋巴结，正电子发射断层显像示代谢活性增高，病理检查可确诊，针对病因治疗后缺铁性贫血可好转;(6)长期服用阿司匹林或非甾体类抗炎药等药物:引起慢性失血，机体不足以代偿、补足丢失的血; (7)遗传性缺铁性贫血:引起铁吸收、转运障碍。经各方面筛查，患者无上述诊断证据。考虑患者存在多浆膜腔积液、皮肤颜色脱失，免疫系统疾病不能除外，遂请风湿免疫科会诊，考虑为系统性硬化症。

系统性硬化症患者缺铁性贫血发生率为24.8%，其发生机制为: (1)胃肠道受累:铁摄入及吸收减少，肠道毛细血管扩张时可引起慢性失血、铁丢失增多; (2)铁调素 (hepcidin)水平升高:铁调素属负调节因子，系统性硬化症患者有慢性病贫血因素存在，故铁调素水平升高，铁吸收减少。该患者铁调素测定值较低，推测与补铁治疗有关。

神经科王琳医师

患者无神经科方面的主诉，无肢体麻木、疼痛、无力等表现，查体无定位体征，肢体肌力、腱反射未见异常，无感觉异常。为除外周围神经损伤，进行了肌电图检查，结果提示双侧腓总神经运动波幅减低。考虑:(1)确实存在周围神经受损;(2)假阳性:第一，患者肌电图记录部位为走行变异大的神经，走行变异可对结果造成影响;第二，皮肤及皮下组织状态影响电信号传导，患者皮肤变硬、变厚，对电信号传导可能造成影响，使波幅降低。结合患者病史，考虑本患者结果假阳性的可能性较大。其次，结缔组织病会有周围神经损害，常表现为多发的周围神经病或多发的单神经病，此患者双侧腓总神经受累为多发的单神经病。另外，结缔组织病因血管炎引起的神经损伤多为非对称的多发神经病。因此，考虑患者肌电图检查结果可能为假阳性，但也不能排除多发单神经损害的可能。

消化内科郭涛医师

患者以顽固性、难治性贫血收入院。分析缺铁性贫血原因，患者不存在纳差、摄入不足病史;消化吸收方面，患者营养状况尚可，白蛋白在正常范围内，无腹泻，不支持消化吸收不良引起的缺铁;铁丢失方面，患者主诉无明显黑便，入院后6次大便检查只有1次潜血阳性，似无明显丢失证据，但转入风湿免疫科后2次大便潜血均阳性，胃镜显示“西瓜胃”表现，存在毛细血管扩张，外院胶囊胃镜也显示患者小肠及空肠有充血斑，提示毛细血管畸形，同时可见暗红色出血，提示有出血。综上，考虑患者缺铁性贫血可能因消化道慢性失血所致。

系统性硬化症的消化道表现主要为食管运动功能障碍，其中CREST综合征可有毛细血管扩张的典型表现，主要在胃和食管，可引起失血和铁丢失。其次，患者胃活检病理显示嗜酸性粒细胞浸润，但嗜酸性粒细胞性肠病的诊断无特异性、属排他性诊断，考虑有系统性硬化症诊断依据，暂不考虑嗜酸性粒细胞性肠病。此外，患者皮肤活检病理提示可疑淀粉样变性，淀粉样变性在消化道的表现主要为吸收功能不良及动力障碍，表现为腹泻及肠梗阻，出血较为少见。消化道造影未见明显黏膜功能障碍，且目前尚无评价铁吸收的相关检查。因此，对于患者铁丢失，主要考虑CREST综合征胃毛细血管扩张引起出血和铁丢失可能性大。治疗上，因患者病变广泛，内镜下治疗效果差，可给予口服沙利度胺抑制血管生成治疗;对于“西瓜胃”需给予抑酸剂，但胃酸减少会影响铁的吸收，若无明显活动性出血，可减少抑酸剂的应用。

风湿免疫科吴迪医师

患者有多种皮肤受损表现，主要体现在两个方面:(1)单纯皮肤表现:皮肤色素沉着，手指皮肤硬化 (S)，皮肤瘙痒、搔抓后出现水泡、色素脱失; (2)血管表现:雷诺现象 (R)，前胸部毛细血管扩张 (T)，手指破溃、指腹吸收、凹陷性瘢痕。考虑患者硬皮病 (系统性硬化症)可能性大。完善检查后发现患者双手放大像可见右侧第2指骨软组织内高密度影，存在钙质沉积 (C);食管扩张、胃部呈“西瓜胃”表现 (E)。因此，患者CREST综合征诊断成立。患者皮肤瘙痒、色素脱失，手指破溃、凹陷性瘢痕、末端指骨吸收均可用硬皮病解释。患者胃部病理提示有嗜酸性粒细胞浸润，这不是硬皮病的常见表现，但查阅文献发现硬皮病患者可有此种表现。患者皮肤病理未能证实硬皮病，而是可疑淀粉样变性。关于硬皮病与淀粉样变性的关系，硬皮病本身为慢性炎症，长时间患病后可继发淀粉样变性;此外，硬皮病患者属肿瘤高发人群，患者若存在原发淀粉样变性也不难解释。

就患者皮肤病变同时存在M蛋白，需与有皮肤硬化表现的其他疾病鉴别:(1)成人硬肿:以肩背部起病，指端一般不受累，本患者皮肤硬化部位不符合成人硬肿的表现。(2)硬化性黏液水肿:以丘疹起病，丘疹融合后导致皮肤硬化，头面部、额部皮肤硬化增厚，可有湿面表现。本患者无湿面表现，手指硬化但无丘疹表现。(3)浆细胞病:如POEMS综合征，现无诊断证据。(4)淀粉样变性:可有皮肤硬化，但不能解释皮肤以外的表现，如雷诺现象、毛细血管壁扩张、食管扩张等。在分类标准上:满足系统性硬化症1980年诊断标准及2013年标准 (评分＞12分)。综上，患者可明确诊断为系统性硬化症、CREST综合征。

系统性硬化症累及胃肠道，最主要的表现是动力及吸收障碍。吸收障碍为全营养素吸收不良，非单纯的铁吸收障碍，本患者贫血尚不能完全排除吸收障碍所致。转入风湿免疫科后完善胃肠道核素显像检查，回盲部、横结肠可见造影剂外渗，肠道出血明确，因此考虑以出血性丢失为主。关于消化道，可行内镜下治疗，如氩气电凝术等方法，但患者病变广泛，电凝效果差;药物对“西瓜胃”的治疗效果不理想，可尝试沙利度胺或大剂量环磷酰胺治疗，但治疗效果不肯定。患者极有可能依赖输血或间断静脉补铁治疗。皮肤治疗，患者已过水肿期，应用激素及免疫抑制剂治疗效果欠佳。至于血管炎，应告诫患者戒烟，应用钙离子拮抗剂类药物。

血液内科王书杰医师总结

本例患者因重度贫血收住血液内科病房，其贫血性质明确为缺铁性贫血。缺铁性贫血多见于女性患者，最为常见的原因为月经过多、偏食或节食。男性发生缺铁性贫血相对少见，其背后常存在特殊的基础疾病，尤其要注意消化道疾病 (肿瘤或其他原因)引起的出血或营养不良。本例患者诊断过程中，在风湿免疫科、消化内科、皮肤科等多科室协助下，以皮肤病变为线索，经过详细的病史问诊、查体及X线、胃镜等检查，发现患者具备CREST综合征表现，最终确诊为系统性硬化症。

造成该患者缺铁性贫血的直接原因，主要是系统性硬化症累及消化道，造成毛细血管扩张，引起患者长期慢性失血所致;是否也影响到患者对食物中铁的吸收，目前尚无特异性检查手段证实，但从患者在外院口服铁剂疗效不佳推测，可能也存在铁吸收方面的因素。因此，针对该患者的治疗，应从原发病治疗和改善缺铁两个方面入手。关于原发病的治疗，可按风湿免疫科意见给予免疫抑制剂、抗血管生成药物沙利度胺等治疗，针对胃弥漫毛细血管扩张(“西瓜胃”)，可考虑进行氩气电凝术;针对该患者缺铁性贫血的治疗，目前静脉补铁是最佳途径，若患者今后消化道病变有所改善，也可给予口服铁剂观察疗效。

点评

贫血是临床常见的一种症状。引起患者贫血的原因各异，即使明确诊断为缺铁性贫血，也仍需通过细致的病史问诊、体格检查和辅助检查找出其潜在的病因或诱因，而不能仅仅停留在缺铁性贫血的诊断和治疗上，否则会治标不治本，延误病情、造成漏诊或误诊。本例患者皮肤病变、雷诺现象出现在先，贫血症状发生在后，经相关检查后确诊为系统性硬化症、CREST综合征，这才是造成患者缺铁性贫血的原因，治疗上应该标本兼治。

王书杰 电话:010-69155660，E-mail:wsj0630@sina．com

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1674-9081(2016)04-0311-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.015

2015-10-28)