靳晓娜，梁乃新，王孟昭，贾兵，石希敏，李单青，李方，王凡，朱朝晖

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1核医学科2胸外科3呼吸内科，北京100730

4北京大学医学同位素研究中心，北京100191

·论著·

整合素受体显像99mTc-3PRGD2 SPECT/CT用于非小细胞肺癌诊断及淋巴结分期的价值

靳晓娜1，梁乃新2，王孟昭3，贾兵4，石希敏1，李单青2，李方1，王凡4，朱朝晖1

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院1核医学科2胸外科3呼吸内科，北京100730

4北京大学医学同位素研究中心，北京100191

目的通过与18F-FDG PET/CT比较，前瞻性评估整合素αvβ3受体显像99mTc-3PRGD2 SPECT/CT对非小细胞肺癌诊断及淋巴结分期的价值。方法前瞻性纳入2011年2月至2012年12月北京协和医院知情同意参与研究的65例肺占位病变患者。其中男41例，女24例，平均年龄(60±11)岁。患者在1周内分别行99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18FFDG PET/CT检查。完成病理诊断后，随访至死亡或随访至少2年。用受试者工作特征曲线、Z检验、卡方检验比较两种方法对肺内病灶及纵隔淋巴结的诊断效能。结果53例患者共65个病灶经病理证实为非小细胞肺癌，12例患者共14个病灶诊断为良性病变。基于美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟纵隔分区，248个区域有肿瘤转移淋巴结，56个区域有良性淋巴结。在诊断纵隔淋巴结转移方面，99mTc-3PRGD2 SPECT/CT特异性显著高于18F-FDG PET/CT(94.6%比75.0%，P=0.008)，而两者的敏感性差异无统计学意义(88.3%比90.7%，P=0.557)。两种方法对肺内病变的诊断效能差异无统计学意义(Z=0.82，P=0.410)。结论整合素受体显像99mTc-3PRGD2 SPECT/CT在诊断淋巴结转移方面具有较高的特异性，可能弥补18F-FDG PET/CT的不足，在肺癌手术决策方面具有更大价值。

整合素αvβ3;单光子发射计算机断层成像术;非小细胞肺癌;淋巴结转移

Med J PUMCH，2016，7(5):327－333

目前全球恶性肿瘤死亡原因中，肺癌高居第一位［1］。非侵入性、成本效益高的检查方法对肺癌患者的准确诊断和分期具有重要意义。虽然以18F-氟脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)为示踪剂的正电子发射断层成像(positron emission tomography，PET)技术在肺癌的诊断、分期及治疗评估中表现出较大价值［2-4］，但其检查成本高，肺门和纵隔淋巴结的假阳性18F-FDG摄取比较常见，尤其是在空气污染比较常见和肺部慢性炎症比较高发的地区，给肺癌患者的手术决策造成了困扰。为解决这一难题，需要寻找更特异性的显像方法。

整合素αvβ3受体是一种跨膜异质二聚体，它在新生血管内皮表面及肿瘤细胞表面高表达，在成熟血管及正常细胞表面不表达或表达很低，与恶性肿瘤的两个重要特征——血管新生及转移均密切相关。因此，是具有前景的诊断恶性肿瘤的分子靶点［5-6］。99mTc-3PRGD2是一种靶向整合素αvβ3受体的新型单光子发射计算机断层成像(single photon emission computed tomography，SPECT)显像剂。本研究组的前期研究已证实99mTc-3PRGD2 SPECT整合素显像诊断肺癌的可行性［6］。本研究拟通过与18F-FDG PET/CT比较，前瞻性评估99mTc-3PRGD2 SPECT/CT在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)及淋巴结转移诊断中的价值。

对象和方法

研究对象

纳入2011年2月至2012年12月就诊北京协和医院呼吸内科或胸外科的肺占位病变患者。纳入标准:(1)≥30岁;(2)胸部CT示高度可疑肺癌占位;(3)可能取得病理结果并随访。主要排除标准: (1)幽闭恐惧症或病情较重等不适合检查者;(2)证实为小细胞肺癌患者。研究方案经北京协和医院伦理委员会批准。

共65例符合纳入和排除标准的患者签署书面知情同意后入组本研究，其中男41例，女24例;患者平均年龄为(60±11)岁(31～78岁)，男性患者平均年龄为(60±12)岁(32～78岁)，女性患者平均为(60±12)岁(31～71岁);男女之间年龄差异无统计学意义(P=0.329)。

显像方法

患者在1周内分别完成99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT检查，期间不进行相关治疗。

99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像:99mTc-3PRGD2的前体合成、试剂盒制备以及随后的99mTc标记方法依据文献方法［5-6］。临床使用前，放射化学纯度＞95%。每例患者按每公斤体重静脉注射99mTc-3PRGD2约11.1 MBq(0.3 mCi)，每例患者注射总剂量为532.8～876.9(679.3±94.0)MBq。静脉注射放射性药物40 min后，采用飞利浦Precedence SPECT/CT系统行前位及后位全身扫描及胸部断层显像，并行胸部低剂量CT扫描，用于衰减矫正及解剖定位。

18F-FDG PET/CT显像:患者禁食至少4 h，静脉注射前，测量血糖水平＜6.4 mmol/L。按每公斤体重约5.55 MBq(0.15 mCi)静脉注射18F-FDG。1 h后，采用西门子公司Biograph 64 Truepoint TrueV系统行PET/CT扫描。从大腿中部到颅底依次进行PET扫描5～6个床位，每床2 min，以120 kV 50 mAs的低剂量CT进行衰减矫正及解剖定位。

图像分析

将99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT图像转移到西门子MMWP工作站，由3位核医学医师采用盲法判读和进行比较分析。对肺内病变的诊断按每个病灶进行，对淋巴结转移的诊断按淋巴结分区进行。半定量测量SPECT和PET两种图像的肿瘤/本底比值(T/B)，由同一位医师使用标准化方法测定，要点如下:用体积感兴趣区(volume of interest，VOI)方法获得肺肿瘤和淋巴结的最大摄取值;以无病变的对侧肺作为肺部病灶的对照区域，以主动脉弓区作为淋巴结的对照区域，测定对照区平均值作为本底。

诊断和随访

所有患者均经手术切除病变、细针穿刺或支气管镜取病变组织，获得病理结果。对患者进行随访，随访至死亡或随访2年以上，观察其疾病转归。部分未行手术而经穿刺或支气管镜取病理诊为炎性病变或结核的病例，随访一定时间后，其肺内病变经抗炎或抗结核治疗后消退，同时原肿大的肺门或纵隔淋巴结缩小至正常大小，这些区域淋巴结虽未取得病理结果，亦可诊为良性淋巴结。

统计学处理

统计软件采用GraphPad Prism 5.0和SPSS 19.0。数据中连续变量的描述用均数±标准差表示，分类变量用数字和百分比表示。正态分布的定量参数之间的相关性用Pearson相关分析，偏态分布数据的评估用Spearman相关分析。99mTc-3PRGD2和18F-FDG的平均T/B用配对t检验比较，不同分期的NSCLC之间的平均T/B用学生t检验比较。两种方法的诊断效能用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析和Z检验比较。99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT诊断参数的比较用McNemar检验及卡方检验，其中McNemar检验用于比较敏感性、特异性和准确性(配对资料)，卡方检验用于比较阳性预测值和阴性预测值。所有检验均为双尾检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

一般情况

患者注射99mTc-3PRGD2后未报告任何不良反应。99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT均获得良好的图像质量。

53例患者(81.5%)经病理确诊65个肺内NSCLC病灶;12例患者(18.5%)确诊14个肺内良性病变。根据手术记录和病理报告，按美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟(American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCCUICC)标准进行分区，248个纵隔区域被诊断有转移淋巴结，56个纵隔区域内淋巴结被诊断为良性增大。

肺内病灶诊断

53例患者的65个NSCLC肺内病灶中，36例为腺癌，17例为鳞状细胞癌;病灶平均大小(3.5± 2.4)cm(1.1～9.9 cm)。在99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT图像的视觉分析中，所有病灶均被检出。病灶摄取99mTc-3PRGD2的平均T/B为5.8±2.6 (1.3～12.1)，明显低于对18F-FDG的摄取［T/B: 14.7±9.4(1.5～62.5)，P＜0.001］。在某些患者的同一类肿瘤中，两种示踪剂的分布区域明显不同(图1)。病灶对两种示踪剂摄取T/B的相关系数不高(r=0.40)，但两者呈显著正相关(P＜0.001)。

12例患者的14个良性肺部病灶中，6例为肉芽肿性病变，5例为慢性炎症灶，1例肺结核灶;病灶平均大小(3.6±1.9)cm(1.3～7.5 cm)。99mTc-3PRGD2和18F-FDG摄取的平均T/B分别为4.2±2.6 (1.9～5.2)和8.6±9.2(1.6～37.7)。与在NSCLC中的发现不同，良性肺部病灶对两种示踪剂摄取的T/B值之间差异无统计学意义(P=0.104)，两者也不相关(r=0.13，P=0.669)。

在99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像和18F-FDG PET/CT显像中，NSCLC病灶对示踪剂的摄取(T/B)均显著高于良性肺部病变(P=0.047，P＜0.001)。ROC曲线分析表明两种方法对肺内病灶的诊断效能差异无统计学意义(Z=0.82，P=0.410)(表1)。18F-FDG PET/CT具有更高的敏感性(P=0.039)，但两者的特异性和准确性差异无统计学意义(表2)。

原发肿瘤对99mTc-3PRGD2摄取在Ⅲ或Ⅳ期NSCLC患者(n=36)中明显高于Ⅰ或Ⅱ期肿瘤患者(n= 17)，T/B分别为5.9±2.6和2.6±4.2(P=0.038);而两组对18F-FDG的摄取差异无统计学意义(T/B分别为13.6±6.7和17.3±13.8，P=0.154)。在无任何转移患者(n=6)肿瘤对99mTc-3PRGD2的摄取显著低于有转移患者(n=47)的肺癌原发灶，T/B分别为3.7±1.9和5.9±2.5(P=0.008);而对18F-FDG的摄取，两组之间差异无统计学意义(T/B分别为12.3±9.0和14.6±11.7，P=0.566)。

图1 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT与18F-FDG PET/CT图像的比较40岁女性，右上肺低分化腺癌患者，99mTc-3PRGD2分布呈肿瘤中心高、边缘低(A)，18F-FDG分布呈肿瘤中心低、边缘高(B);a、b、c分别为冠状面、矢状面、横断面图像

表1 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT在肺癌诊断和转移淋巴结评估中的受试者工作特征曲线分析结果

表2 99mTc-3PRGD2 SPECT/CT和18F-FDG PET/CT在肺癌诊断和转移淋巴结评估中诊断参数的比较

图2 肺癌与炎症99mTc-3PRGD2 SPECT/CT与18F-FDG PET/CT显像的比较A.45岁女性，右下肺腺癌患者，MIP图像示病灶对18F-FDG和99mTc-3PRGD2高摄取(蓝色箭头)和淋巴结转移(红色箭头) (a，b)，CT肺窗示右下肺病灶(c);B.40岁女性，MIP图像示右下肺慢性炎症(蓝色箭头)和淋巴结(红色箭头)对18F-FDG摄取明显高(a)，对99mTc-3PRGD2摄取却很低(b)，CT肺窗示右下肺病变(c) MIP:最大强度投影

纵隔淋巴结诊断

248个纵隔区域淋巴结转移病灶的平均大小为(1.5±0.7)cm(0.3～3.5 cm)，18F-FDG PET/CT检出240个(96.8%)区域淋巴结转移，T/B为3.2± 1.9;99mTc-3PRGD2 SPECT/CT亦检出相同的240个区域淋巴结转移，T/B为2.1±0.9，明显低于18F-FDG摄取(P＜0.001)。转移淋巴结对两种示踪剂的摄取显著相关(r=0.49，P＜0.001)。

根据病理诊断，56个肺门或纵隔区域没有发现肿瘤转移，其淋巴结平均大小为(1.1±0.4)cm(0.4～2.5 cm)。其中，34个(60.7%)区域有淋巴结18F-FDG高摄取，而仅7个(12.5%)区域淋巴结可见轻度99mTc-3PRGD2摄取(图2)。18F-FDG摄取的T/B明显高于99mTc-3PRGD2摄取(1.6±1.0比1.0± 0.1，P＜0.001)。在良性淋巴结中，两种示踪剂的摄取T/B值无显著相关性(r=－0.02，P=0.885)。转移淋巴结对两种示踪剂的摄取均显著高于良性淋巴结(P＜0.001)。ROC分析结果表明，在评估淋巴结受累时，99mTc-3PRGD2 SPECT/CT的曲线下面积显著大于18F-FDG PET/CT［0.970(95%CI:0.952～0.988)比0.792(95%CI:0.724～0.859)，Z=8.00，P＜0.001］;99mTc-3PRGD2 SPECT/CT诊断淋巴结转移的阈值为T/B＞1.2，18F-FDG PET/CT诊断转移淋巴结的阈值为T/B＞1.6。99mTc-3PRGD2 SPECT/CT比18F-FDG PET/CT具有更高的特异性和阳性预测值(特异性:94.6%比75.0%，P=0.008;阳性预测值: 98.6%比94.1%，P=0.010)，而两种方法的其他诊断参数之间差异无统计学意义，包括敏感性(88.3%比90.7%，P=0.557)(表2)。

讨论

基于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-glycine-aspartic acid，RGD)序列的多肽对整合素αvβ3具有高亲和力［7］，在此基础研发的系列RGD类分子探针，如18FGalacto-RGD［8］、18F-FPPRGD2［9-10］、18F-AH111585［11］、18F-RGD-K5［12］、18F-Alfatide［13］和99mTc-NC100692［14］等，显示了较强的临床诊断应用前景。本研究中使用了一种新型99mTc标记的RGD多肽探针，相较于18F标记的RGD探针，这一方法使用发生器产生的99mTc进行标记，而不依赖复杂的回旋加速器来生产18F，更加方便、快捷;而应用相对便宜的SPECT系统进行显像，与昂贵的PET系统比较，更加普适、经济。与已临床转化的99mTc-NC100692比较，99mTc-3PRGD2使用RGD二聚体，由3个聚乙二醇将不同的功能结构分隔开来，显示出更佳的血流动力学、结合能力和生物分布［15-16］。尽管与PET比较，SPECT的空间分辨率和灵敏度不足，本研究结果仍证实99mTc-3PRGD2 SPECT/ CT是一项有价值的检查方法。

首先，在淋巴结转移的诊断中，99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显著优于18F-FDG PET/CT(Z=8.00，P＜0.001)。99mTc-3PRGD2 SPECT/CT的特异性达到94.6%，而18F-FDG PET/CT的特异性仅75.0%，前者特异性显著较高(P=0.008)，而两种方法的敏感性差异无统计学意义(88.3%比90.7%，P=0.557)。这些结果表明，这种新方法有可能解决NSCLC患者的临床决策和手术方案制定时遇到的困难，减少纵隔镜或其他侵入性操作的使用。因此，整合素αvβ3受体显像对转移淋巴结的鉴别，可使拟行手术切除的NSCLC患者获益，或通过精确的淋巴结分期避免不必要的开胸手术，比18F-FDG代谢显像更具优势。

第二，尽管SPECT分辨率较PET低，肿瘤摄取99mTc-3PRGD2也比摄取18F-FDG低，但在视觉上，所有的恶性肺部病变，最小至1.1 cm，均可在99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像中检出。当然，与在淋巴结转移诊断中不同的是，对肺部病变的诊断，99mTc-3PRGD2 SPECT/CT在本组病例中没有表现出比18FFDG PET/CT更高的特异性，主要原因可能是入选的12例良性病例中有6例为肉芽肿，而肉芽肿的新生血管丰富，也有整合素αvβ3受体表达。

第三，虽然一些NSCLC病例的99mTc-3PRGD2和18F-FDG具有不同的分布(图1)，但无论原发性肺癌还是淋巴结转移，对两种示踪剂的摄取均呈正相关(P＜0.001)，表明两种示踪剂虽具有不同摄取机制，但其摄取密切相关。两种示踪剂在良性肺部病变和慢性炎性淋巴结中的摄取不相关(P=0.669和0.885)，表明良性病变的摄取机制更为复杂。

此外，那些较少或没有转移的NSCLC对99mTc-3PRGD2摄取更低，而对18F-FDG的摄取没有显著差异，表明99mTc-3PRGD2摄取可以在一定程度上反映NSCLC的转移特性。实际上，整合素αvβ3受体参与细胞－细胞和细胞－基质间的相互作用，在肿瘤侵袭和转移中发挥着重要作用［17］。一项研究指出，αv敲除能强烈地抑制人类前列腺癌细胞的迁徙和转移能力［18］。本研究组也发现，肺部良性转移性平滑肌瘤呈高99mTc-3PRGD2摄取，但18F-FDG摄取很低［19］。99mTc-3PRGD2摄取反映肿瘤的转移特征，可能是相对于18F-FDG的又一优势。当然，这还需更多的循证医学证据证实。

本研究的不足是良性病例相对较少，且一半是肉芽肿，导致假阳性比例偏高［20］。且肉芽肿富含新生血管，可以表达整合素αvβ3受体，因此对于肺部病变诊断，99mTc-3PRGD2 SPECT/CT的特异性并不高于18F-FDG PET/CT。有趣的是，急性或慢性炎性淋巴结对99mTc-3PRGD2的摄取显著低于对18F-FDG的摄取，因此99mTc-3PRGD2对淋巴结转移的诊断特异性更高，可能对指导NSCLC的手术决策和评估抗血管生成治疗具有价值［21］。

总之，本研究建立了一种经济、广谱的99mTc-3PRGD2 SPECT/CT显像方法，可以特异地进行整合素αvβ3受体显像，对肺癌淋巴结转移的诊断具有高特异性，值得进一步临床转化。

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Integrin Receptor Imaging99mTc-3PRGD2 SPECT/CT in Diagnosis and Lymph Node Staging of Non-Small Cell Lung Cancer

JIN Xiao-na1，LIANG Nai-xin2，WANG Meng-zhao3，JIA Bing4，SHI Xi-min1，LI Shan-qing2，LI Fang1，WANG Fan4，ZHU Zhao-hui1
1Department of Nuclear Medicine，2Department of Thoracic Surgery，3Department of Respiratory Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China4Medical Isotope Research Center，Peking University，Beijing 100191，China

s:ZHU Zhao-huiTel:010-69154196，E-mail:zhuzhh@pumch．cn; WANG FanTel:010-82802871，E-mail:wangfan@bjmu．edu．cn

ObjectiveTo prospectively evaluate the value of integrin αvβ3receptor imaging approach basedon single photon emission computed tomography/computed tomography(SPECT/CT)，using99mTc-3PRGD2 as the tracer，in diagnosis and staging of non-small cell lung cancer(NSCLC)compared with18F-FDG positron emisson tomography/computed tomography(PET/CT)．MethodsFrom February 2011 to December 2012，65 patients with suspicious lung lesions were recruited with informed consent in Peking Union Medical College Hospital，including 41 males and 24 females，with a mean age of(60±11)years．The patients underwent both99mTc-3PRGD2 SPECT/CT and18F-FDG PET/CT within one week．After pathological diagnosis，all the patients were followed up until death or for at least two years．Receiver operating characteristic (ROC)curve，Z test，and Chi-square test were used to compare the diagnostic performance of the two imaging methods in assessing lung lesions and mediastinal lymph nodes．ResultsSixty-five lung lesions in 53 patients were pathologically diagnosed as NSCLC，and 14 lung lesions in 12 patients were proved as benign．Based on the American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control(AJCC-UICC)standard，248 regions of lymph nodes had metastasis and 56 were negative regions．99mTc-3PRGD2 SPECT/CT was found to have higher specificity compared with18F-FDG PET/CT in the per-region diagnosis of lymph node metastasis(94.6%vs．75.0%，P=0.008)，whereas the sensitivity of the two methods showed no statistically significant difference(88.3%vs．90.7%，P=0.557)．There was no significant difference between the two methods in diagnostic performance for lung lesion(Z=0.82，P=0.410)．Conclusion99mTc-3PRGD2 SPECT/CT shows high specificity in the diagnosis of lymph node metastasis from NSCLC，which may complement18F-FDG PET/CT in diagnosis and benefit surgical decision-making for patients with lung cancer．

integrin αvβ3;single photon emission computed tomography;non-small cell lung cancer;lymph node metastasis

朱朝晖电话:010-69154196，E-mail:zhuzhh@pumch．cn;王凡电话:010-82802871，E-mail:wangfan@bjmu．edu．cn

R445.6

A

1674-9081(2016)05-0327-07

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.05.002

2016-07-31)

国家自然科学基金(81171369);北京市科委“首都特色”临床专项(Z151100004015157);教育部博士点优秀青年教师科研基金(20131106120063)