窦晓光，丁 洋



我国丙型肝炎防治新策略探讨

窦晓光，丁 洋

[摘要]随着新型高效口服直接抗病毒药物在欧美国家临床上的广泛应用，不但提高了慢性丙型肝炎（丙肝）及肝硬化的临床治愈率，也使我们对丙肝的认识和治疗理念发生了根本性改变。从控制病毒到治愈丙肝，从治疗疾病到以治为防，从应答指导的个体化治疗策略到全口服、泛基因型、短疗程的全覆盖方案。面对这种新的治疗形式，我国现阶段的丙肝防治新策略更值得关注。

[关键词]丙型肝炎；治疗学；抗病毒药

[作者单位] 110022 沈阳，中国医科大学附属盛京医院感染科（窦晓光、丁洋）

随着新型高效口服直接抗病毒药物（directacting antiviral agents, DAAs）在欧美国家临床上的广泛应用，慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）及肝硬化的治疗不但实现了高临床治愈率，且疗程短、药物口服、不良反应轻。

2015年世界肝病三大学会美国肝病研究学会（American Association for the Study of Liver Disease, AASLD）、欧洲肝脏研究学会（European Association for the Study of the Liver, EASL）和亚太肝病研究学会均对CHC防治指南进行了更新，尤其EASL和AASLD在2014和2015年分别对丙型肝炎（丙肝）指南进行了更新，我国肝病学会和感染病学会也对2004年第1版《丙型肝炎防治指南》进行了更新[1-4]。如过去认为基因1型为难治型，现在基因3型则更为难治；过去肝纤维化2级以上患者才开始抗病毒治疗，现在只要HCV RNA阳性就开始抗病毒治疗等。治疗方案也在不断更新，从过去的单一聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林（ribavirin）（P/R）方案到现在P/R/DAAs“三联”方案，也有无干扰素的DAAs单独或联合方案。此外，从控制病毒到治愈丙肝，从治疗疾病到以治为防，从个体化治疗到全口服、泛基因型、短疗程全治愈等。

目前所有的口服DAAs都未在我国批准上市，但患者可以通过不同渠道从国外买到大量仿制药品。面对这种情况，我国CHC的防治策略有哪些变化？临床医生又该如何应对这种复杂的情况，指导患者得到最好的治疗，从而治愈更多的患者呢？

1　提高筛查率和治疗率是根除丙肝的重要措施

1.1我国HCV感染现状和疾病特点 目前我国HCV感染人数不断增加，一方面由于检测技术的提高，人们对HCV感染的认识也在不断提高，主动筛查的意识越来越强，因此新诊断的慢性HCV感染者逐渐增加，加之局部地区仍然时有新的HCV感染暴发流行，使得HCV感染者越来越多。根据国家疾病预防控制中心传染病报告系统统计，2003年我国共报告HCV感染21 145例，而2013年增加到203 155例，10年间增加到近10倍[5-6]。我国HCV感染的另一个特点是患者年龄大、感染时间长，患者年龄主要集中在40～70岁，平均感染时间超过20年[7]。由于绝大多数感染均发生在20世纪90年代初，随着感染时间的延长，又未曾进行及时有效的抗病毒治疗，绝大多数患者处于疾病晚期，HCV感染相关的并发症较多，因此加重了疾病负担。HCV感染相关的肝硬化和肝癌的发病率及病死率也都有明显上升。据不完全统计，2010年我国HCV感染致死亡人数高达10万，相比1990年上升20％，其中HCV感染所致肝癌和急性肝炎死亡数分别上升88.2％和69.8％[8]。

1.2我国丙肝诊断率和治疗率低 对于任何一个HCV感染的个体来说，只要血清中HCV RNA阳性，就应该立即启动抗病毒治疗。通过有效的抗病毒治疗能够治愈丙肝，一方面可以阻止疾病进展以及发生肝功能失代偿和原发性肝细胞癌的风险；另一方面，丙肝防控的意义在于阻断HCV传播，最终达到消灭丙肝的目标。然而由于感染HCV后绝大多数患者无任何临床症状，甚至常规肝功能化验时转氨酶都在正常范围内。加之整个社会对HCV感染认识的不足以及医疗资源获取的绝对不平衡，即使在很多发达国家仍然有相当多的CHC患者未得到及时诊断和治疗，或接受不正规的治疗。特别是在没有口服抗病毒药物的国家，考虑到医疗资源的绝对不平衡及经济负担过重，对于一些年轻的CHC患者，因其疾病进展相对缓慢以及P/R治疗的不良反应等因素，一般建议可待高效口服药物上市后再治疗。临床上如何做到尽早诊断和及时治疗？首先应提高全社会包括非传染病专科医生对丙肝的认识，其次要加强高危人群丙肝抗体的筛查，抗体阳性的人群应转入专科进行进一步确诊和及时治疗。医疗机构应严格执行我国CHC筛查国家标准，在进行任何医疗活动中严格筛查HCV感染，并及时治疗。

2　治疗方案选择的新趋势和策略

对于任何一种疾病，特别是慢性疾病，无论医生还是患者都希望能够应用口服药物，在相对短的时间内治愈疾病。

2.1全口服、短疗程是欧美发达国家治疗丙肝的主要方案 以索非布韦（sofobuvir）为代表的新型口服抗HCV药物上市后，给CHC的治疗带来了革命性的改变。它完全满足了临床治疗的需求，即全口服、复方单片、服用简单、疗程短、泛基因型、不良反应轻，可治疗HCV相关肝硬化、失代偿期肝病及合并其他疾病的所有患者。因此虽然价格昂贵，但很快在临床上广泛使用，并成为抗HCV的主要治疗药物。目前在欧美等发达国家，首选抗病毒治疗方案为无干扰素的单药或复方制剂的联合治疗方案。

2.2P/R目前仍然是我国主要丙肝治疗方案 目前我国还未批准DAAs上市，DAAs的意义和挑战是什么？为什么我国现阶段还要以P/R为主要治疗方案？首先，影响P/R疗效最重要的因素是IL-28的基因型，同为基因1型的CHC患者，如宿主IL-28为CC/CT基因型则持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）率可高达70％以上，TT基因型的SVR率仅为20％～30％，而我国超过90％的HCV感染者IL-28基因型为CC/CT型。我国“十一五”传染病重大专项研究提示我国CHC患者以对干扰素应答好的IL-28 CC基因型为主，P/R治疗初治CHC，超过85％的患者获得SVR，P/R方案越来越多地被列入各地门诊/住院医保目录[9-10]。其次，应用P/R方案可使患者获得长期疗效，我们有10年临床应用的实践经验，医疗保险覆盖广泛。因此尽管当前丙肝治疗处于DAAs时代，但是在我国尚无该药充分供应情况下，对于丙肝治疗无须等待，应立即开始P/R治疗。当然，对于P/R治疗后复发或是对其应答不佳的患者，以及不能耐受P/R治疗和失代偿期肝硬化的患者应积极采用DAAs治疗。在我国DAAs的意义重在对干扰素治疗方案禁忌、疗效不佳的患者，DAAs提供了新的治疗方案；对于难以耐受干扰素治疗的患者，DAAs治疗提供了可以耐受的治疗药物。

然而，DAAs在我国使用还有很多相关问题。首先，因为DAAs在我国未正式上市，大量仿制品流入，患者多为不正规途径购买药品，给治疗带来了一定的风险性；其次，患者对治愈期望值过高，很多患者处于疾病晚期或合并其他器官严重疾病，由于DAAs治疗相对P/R治疗复杂，受患者所购药物种类的限制，使很多基层医生的治疗不规范、缺乏经验，对可能出现的不良反应估计不足，也给治疗带来了一定的风险；再次，由于药物在临床应用的时间较短，疗效及不良反应评价的数据主要来自临床试验，还须关注DAAs的耐药及药物相互作用，特别须关注DAAs与中草药相互作用以及HIV/HCV合并感染等。

总之，在新形势下我国丙肝防治发生了根本性变化，早筛查特别是高危人群重点筛查使得更多的患者得到早期诊断和及时治疗。在治疗方案的选择上，首选仍然为P/R方案，如果患者未获得快速和早期病毒学应答者可改变治疗方案，对于不能耐受P/R 或失代偿期的CHC患者，在可能的条件下应给与DAAs治疗，最终通过以治为防的策略达到根除丙肝的目标。

【参考文献】

[1] European Association for Study of Liver. EASL clinical practice guidelines: management of hepatitis C virus infection［J］. J Hepatol, 2014, 60(2):392-420.

[2] AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating adults infected with hepatitis C virus［J］. Hepatology, 2015, 62(3):932-954.

[3] European Association for Study of Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015［J］. J Hepatol, 2015, 63(1):199-236.

[4] 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎防治指南（2015年更新版）［J］. 中华肝脏病杂志，2015，23(12):906-923.

[5] Duan Z, Jia JD, Hou J, et al. Current challenges and the management of chronic hepatitis C in mainland China［J］. J Clin Gastroenterol, 2014, 48(8):679-686.

[6] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 2013年度全国法定传染病疫情情况［EB/OL］. ［2016-01-03］. http://www. nhfpc.gov.cn/jkj/s3578/201402/26700e8a83c04205913a10654506 9a11.shtml.

[7] 秦倩倩，郭巍，王丽艳，等. 1997-2011年中国丙型肝炎流行特征分析［J］. 中华流行病学杂志，2013，34(6):548-551.

[8] Yang G, Wang Y, Zeng Y, et al. Rapid health transition in China, 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010［J］. Lancet, 2013, 381(9882):1987-2015.

[9] 陈新月，尚佳，杨瑞锋，等. 难治性慢性丙型肝炎初治患者优化治疗后的病毒学应答率研究［J］. 中华肝脏病杂志，2015，23(6):412-417.

[10] 魏来. 慢性丙型肝炎病毒感染：中国的现状和转折［J］. 中华内科杂志，2014，53(9):681-684.

（2016-01-26 收稿 2016-02-15 修回）

（责任编委 李 军 本文编辑 陈玉琪）

New strategies for prevention and treatment of hepatitis C in China

DOU Xiao-guang, DING Yang
Department of Infectious Diseases, Shengjing Hospital of China Medical University, Shenyang, Liaoning 110022, China

[Abstract]With clinical application of efficient oral direct-acting antiviral agents in European and Ammerican countries, patients with chronic hepatitis C or liver cirrhosis may achieve high sustained virological response, and meanwhile our understanding of hepatitis C and its treatment has been changed fundamentally from the control of the virus to the cure of hepatitis C, from clinical care to prevention of hepatitis C by treatment, from response-guided therapy to all-oral, all-genotype and short-course treatment. Facing the new treatment situation, much attention needs to be given to current new prevention and control strategies for hepatitis C in China.

[Key words]hepatitis C; therapeutics; antiviral agents

[基金项目]国家“十二五”科技重大专项（2012ZX10002003）；辽宁省传染性疾病转化医学研究中心建设（2014225020）

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.002

[文献标志码][中国图书资料分类号] R512.63 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0071-03