曾治民综述，何燕青，钟　琼审校

(1.江西省赣州市人民医院肿瘤科　341000；2.赣南医学院第一附属医院肾内科，江西赣州 341000)



多发性骨髓瘤患者肾功能不全治疗进展

曾治民1综述，何燕青2△，钟琼1审校

(1.江西省赣州市人民医院肿瘤科341000；2.赣南医学院第一附属医院肾内科，江西赣州 341000)

[关键词]多发性骨髓瘤；肾功能不全；治疗

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞恶性肿瘤，骨髓中浆细胞克隆性增殖并积聚，分泌单克隆免疫球蛋白或免疫轻链(M蛋白)，以广泛溶骨病变、贫血、感染、肾功能损害等为特征[1]。肾功能不全是MM常见的一种并发症，在初治MM患者中20%～40%表现中重度肾功能不全，10%的患者依赖透析，肾损害中位恢复期与中位生存期分别为4.0个月与43.0个月，而肾功能无法逆转的患者生存期只有3.8个月左右[1]。因而及时有效的治疗使肾功能得到改善显得非常重要。MM患者常因肾功能不全就诊，并且许多患者因急性肾功能不全住院。本文对肾功能不全治疗的最新研究，一些新药如硼替佐米、免疫抑制药物、常规化疗、大剂量化疗联合自体干细胞移植的使用，及血浆置换、高截流量血液透析(high cut-off hemodialysis，HCO)、肾移植的临床价值进行综述。

1MM肾功能不全发病机制与病理

MM患者肾功能不全的发病机制理论上可分为由单克隆免疫球蛋白(Ig)引起和其他因素引起的肾损害，但在一些特殊的患者中多个致病因素可同时存在。与单克隆Ig相关肾病最常见以下3种：管型肾病约占33%、单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)约占22%，轻链淀粉样变性约占21%[2]。其他较常见还包括轻链沉积病(LCDD)与获得性成人范可尼综合征。基于以上3种主要形式，有活性尿沉淀的肾小球肾炎可引起膜性增生，弥漫增生，系膜血管性增生与新月体形成[3]。微小病变或膜性肾病也可见于肾炎患者。

循环中的轻链通过肾小球滤过，到达近端小管最终经溶酶体分解。MM患者体内存在大量血清游离轻链(FLC)，当轻链的产生超过小管细胞对其的吞噬与分解时就会在远端肾小管形成堆积，并与Tamm-Horsfall蛋白结合形成肾小管结晶，最终导致肾小管阻塞，引起肾小管间质炎[4-5]。轻链对肾脏的损害还有直接毒性作用，轻链蛋白聚集在肾小管上皮细胞内，抑制小管细胞的代谢过程，影响正常离子、氨基酸、磷酸盐等转运。轻链也分泌炎症细胞因子，如白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，这些因子通过炎症细胞和纤维症加速渗入来调整肾脏自我修复能力。

以各种形式滤过的单克隆Ig(如完整或蛋白碎片、轻链或重链、或二者均存在)经肾小球滤过，沉积在肾小球与肾小管基底膜[6]，最终导致MIDD。MIDD光镜下可见肾小球与肾小管基底膜增厚，最终临床表现出大量蛋白尿。在轻链淀粉样变性中，单克隆轻链与其他蛋白相互作用在肾小球与肾小管形成β折叠，虽然基底膜厚度正常，但刚果染色呈阳性。同时在电镜下可见无分支的7～10 nm淀粉样原纤维。

以上所提及每一种情况，单克隆Ig的重吸收与相互作用，均可引起肾小管沉积与激活纤维化导致肾小管间质损害与肾功能不全。最近一项对190例MM患者病理活检显示，73%存在单克隆Ig沉积，25%与单克隆Ig无关[6]。其他单克隆Ig引起的肾损害包括高钙血症，脱水，酸中毒，感染，肾毒性药物(如抗生素)，这些因素可增加轻链的毒性作用而加重肾损伤。

2MM患者肾功能不全治疗

MM患者分泌过多的单克隆免疫球蛋白轻链，伴有肾损害的MM患者免疫球蛋白轻链对MM患者肾脏的病变起着重要作用，依据MM患者肾功能不全发病原理与病理，及时有效的清除单克隆Ig对肾功能的恢复起关键作用。因此，针对原发病MM的治疗为主要治疗，其中包括硼替佐米、免疫抑制药物、常规化疗、大剂量化疗联合自体干细胞移植。抗感染，水化，碱化，降钙等支持治疗。此外，血浆置换、高截流量血液透析可一定程度清除单克隆Ig，肾移植可考虑用于终末期肾衰竭患者。

2.1对症支持治疗水化是支持治疗的关键。虽然有报道MM患者的肾功能可通过大量输液得到缓解，可单纯水化充其量能稍微减少病理轻链的量，因而水化应联合抗骨髓瘤治疗。其他的支持治疗包括尿液碱化，虽然无有力证据显示其作用。高钙血症的处理与肾功能恢复相关。双磷酸盐对骨髓瘤引起的高钙血症有效，然而对于急性肾衰竭的患者双磷酸盐可增加肾毒性和并发高钙血症。唑来膦酸可用于内生肌酐清除率(CrCl)<30 mL/min患者，当血肌酐大于0.030 g/L时，可用帕玛二磷酸，当肾功能逐渐恢复，推荐使用双磷酸盐降钙[7]。降钙素的降钙效应比较温和并且无肾毒性。袢利尿剂如呋塞米可引起肾小管结晶，在充分水化的同时应调整用量。其他的支持治疗包括抗感染，避免使用肾毒性药物，如非甾体类抗炎药(NSAID)类、氨基糖苷抗生素和造影剂。

2.2针对MM治疗对于肾功能不全患者，对原发病MM的治疗是主要治疗手段。及时抗MM治疗以减少毒性轻链对肾脏的负担使肾功能得到及时恢复显得尤其重要。

2.2.1硼替佐米硼替佐米作为蛋白酶抑制剂是治疗MM的首选。该药有显著抗MM效应，尤其可用于合并肾功能不全的患者。硼替佐米的半衰期受肾清除率的影响，并且在透析的MM患者Ⅱ及Ⅲ期临床实验中提示该药对于肾衰竭甚至透析的患者是安全的，无需调整用量。此外，有数据显示，硼替佐米在肾脏微环境中，对肾脏细胞有保护作用并抑制炎症和纤维变性[8]。更重要的是，硼替佐米最重要的优点是其显著而快速的抗肿瘤效应，并且其不通过肾脏代谢。

使用硼替佐米治疗后MM肾功能得到逆转或改善的情况有许多报道，甚至有些患者脱离了透析治疗[9-11]。硼替佐米与其他药物联合，如多柔比星，环磷酰胺或沙利度胺，可使20%～30%透析患者最终脱离透析。一项比较硼替佐米与硼替佐米联合脂质体多柔比星用于复发或难治性MM患者的分析显示[9]，193例CrCl在30～60 mL/min患者治疗后CrCl稳定上升，而其他指标如疾病进展中位时间(TTP)与无进展生存期(PFS)在伴肾功能不全与无肾功能不全患者中无显著差异。VISTAⅢ期临床试验中[10]，无条件行骨髓移植患者比较VMP(硼替佐米、马法兰、波尼松)方案与MP(马法兰、波尼松)方案，发现VMP组较MP组肾功能不全逆转率高，分别为44%与34%。类似的差异在更严重的肾损害患者间更为显著。肾功能逆转的时间VMP组较MP组短，分别为2.1个月与2.4个月。一项前瞻性Ⅱ期临床试验中[12]，68例初治与复治MM患者接受硼替佐米联合多柔比星与地塞米松治疗，84%患者肿瘤有应答，平均肾小球滤过率(GFR)从20 mL/min提高至48.8 mL/min，36%GFR达60 mL/min以上，除此以外，9例透析患者中3例脱离透析。总的来说，应用硼替佐米为基础的化疗让77%～82%患者肾功能得到显著改善。

2.2.2沙利度胺沙利度胺作为一种免疫抑制药物已应用多年。此药因其不经肾脏排泄而可用于透析患者并且不需要调整剂量。报道的毒副作用有不明原因高钾血症，这在透析与使用氨基糖苷类药物的患者应特别注意。沙利度胺联合大剂量地塞米松可使很大比例MM肾功能不全患者的肾脏功能得到改善[13]。总的来说，55%～77%合并肾功能不全的初治MM患者应用沙利度胺联合糖皮质激素治疗可使肾功能得到显著改善，大约60%患者在疾病后期肾功能有很大改善。

2.2.3来那度胺来那度胺是一种结构与沙利度胺相似，但药物代谢动力学与毒力学很大不同的二代免疫抑制药，因此该药应根据肾功能不全的程度来调整用量。在比较来那度胺与安慰剂用于复发与难治的MM合并肾功能不全Ⅲ期临床试验中，血肌酐大于0.025 g/L患者被剔除。然而，MM-009 和 MM-010研究中，接受来那度胺/地塞米松治疗的353例患者中，一些患者出现中度(CrCl<60 mL/min,82例)或重度肾衰竭CrCl(<30 mL/min,16例)。Dimopoulos等[14]分析了其预后，发现不同肾功能损害患者的反应率并无显著差异，TTP及PFS亦无区别，虽然有能改善中度及重度肾功能损害者的短期生存的趋势。更重要的是，在来那度胺/地塞米松组72%有中度-重度肾功能损害患者的肾功能得到改善。但是，中重度肾功能损害患者出现了一些常见不良反应，如血小板减少并导致药物减量。同样的，复发或难治性MM患者应用来那度胺也易出现血小板减少等血液学毒性，中度肾功能损害患者药物减量。多个回顾性研究发现，伴肾功能损害患者运用来那度胺方案治疗，根据CrCl调整用量，其毒副作用是可控的[15-16]。此外，调整剂量的来那度胺用于15例透析患者，只有1例患者未脱离透析。综上所述，来那度胺为主的化疗可用于中重度肾损害的MM患者，但应进行剂量调整。然而，来那度胺并不建议作为中重度肾损害患者的初始治疗。

2.2.4常规化疗常规剂量的马法兰联合常规剂量糖皮质激素治疗MM已数年，对于合并肾损害患者推荐调整马法兰剂量。一项90年代针对骨髓瘤患者的回顾性研究中[17]，29%患者合并肾损害(肌酐大于0.015 g/L)，应用常规化疗其中58%患者肌酐控制在0.015 g/L以内，并且其中40%肌酐大于0.042 g/L患者肾功能得到显著改善。MP这样的方案因其不推荐用于有条件行自体骨髓移植的患者，如今已很少用。

2.2.5大剂量化疗联合自体骨髓移植大剂量化疗联合自体骨髓移植可作为年龄小于 65岁患者的选择，近年也逐渐用于65岁甚至75岁以上的患者。该治疗方案一般不作为初治患者的首选，当疾病发展至终末期时才考虑，而终末期患者目前主要以新药治疗。大部分患者在移植后肾功能得到显著改善，甚至当肾损害持续存在时，大剂量化疗联合自体干细胞移植仍可作为选择，并无其他限制条件。

尽管大多数随机对照研究均筛除合并肾损害MM患者，但大剂量化疗联合骨髓移植对肾功能不全甚至透析患者仍然适用。现有的证据提示肾损害并不影响干细胞的采集与植入。小剂量马法兰(140 mg/m2)用于严重肾损害甚至透析患者发现，其效应与标准剂量200 mg/m2无明显差异，但缺乏随机试验证实[18]。此外，马法兰的不良反应与无肾损害患者一样难以评估，肾损害越严重，风险越大。有报道肾损害患者移植相关病死率为4%～29%，肾功能正常者小于1%。透析患者大剂量化疗后的5年无病生存与总生存率分别为24%与36%，而El Fakih等[19]回顾性分析了24例维持性透析过程中行自体骨髓移植MM患者，最终只有3例患者脱离透析。

2.3肾脏替代治疗尽管经过多年的努力，依赖透析MM患者在诊断的2个月内的病死率仍有30%。透析患者对化疗的反应率为40%～60%，肾衰竭是一个使患者对化疗不敏感的不良因素。另一方面，假如把2个月内死亡的患者剔除，MM合并终末期肾损害患者的中位生存期为2年，其中30%生存期超过3年。这说明需长期透析的MM患者也可有比较长的生存期。长期透析治疗对于终末期肾功能不全的MM患者是有益的[20]。

血浆置换从理论上可以清除游离轻链，联合抗骨髓瘤治疗可以延缓肾损害进展，改善肾功能。美国一项最新只有少量病例的研究中显示，血浆置换联合硼替佐米可明显提高肾功能恢复率[21]。我国学者也有行双滤过血浆置换个案报道，1例55岁女性MM患者行化疗过程中出现急性肾功能不全，经血浆置换后血IgG、κ链水平明显下降，血肌酐水平明显下降[22]。Yu等[22]通过Meta分析来自3个大样本随机对照试验发现，与单用化疗比较，化疗联合血浆置换可降低肾功能不全MM患者6个月透析率，但却不能降低患者6个月总生存率。因此，血浆置换的可行性还需要进行更多临床试验研究。

HCO为一种新的治疗肾损害的方法。该方法可清除相对分子质量高达(60～65)×103的物质，包括不同类型的FLC。一项小样本研究发现HCO可很大程度减少血清FLC量，并且与系统治疗相结合发现，18例患者中的13例脱离透析治疗[23]。

2.4肾移植有些患者当骨髓瘤稳定之后肾衰竭持续存在无法改善，对于这部分患者可考虑肾移植。肾移植相关风险包括骨髓瘤复发，单克隆Ig引起的器官功能障碍和感染。移植早期严重的自体器官功能障碍可引发坏死性肾小球肾炎，并且MIDD患者常常并发亚急性器官衰退。肾小管管型表现的患者在骨髓瘤稳定期间器官功能障碍发生率较低。Naina等[24]研究肾移植与意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)的转归，23例MGUS患者中，其中2例骨髓瘤复发，2例在随访8.5年后出现移植后淋巴组织增生。大多数研究中心建议MM患者在骨髓瘤治疗稳定3～5年后考虑肾移植。有时，合并MIDD或淀粉样变性患者不管是否行干细胞移植，均可在血液学达缓解后行肾移植。如肾损害不是由MGUS引起或单克隆Ig量较少，大部分MGUS患者可行肾移植。

3小结

目前，对于初治MM合并肾功能不全患者，首选以硼替佐米为主的化疗。免疫抑制药物为主的化疗可作为无条件使用硼替佐米的患者。大剂量糖皮质激素可用于急性骨髓瘤性肾功能不全患者的初期治疗。对于有条件行自体骨髓移植者，建议减少马法兰的剂量。肾脏替代治疗如血浆置换或高截留量血液透析可作为辅助治疗方法帮助患者度过肾衰竭期。肾功能不全并不是肾移植的禁忌，对于有条件移植患者，即使透析患者也可考虑，对终末期肾病患者可根据自身条件考虑肾移植。而复发与难治患者可考虑进入一些新药的临床药物试验。

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作者简介：曾治民(1986-)，住院医师，硕士，主要从事肿瘤的基础及临床研究。△通讯作者，Tel:15079732965；E-mail:bbry_005@126.com。

doi:·综述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.042

[中图分类号]R733.3

[文献标识码]A

[文章编号]1671-8348(2016)17-2148-04

(收稿日期：2015-12-05修回日期：2016-03-11)