张妍，张慧英

内脂素在多囊卵巢综合征中的研究进展

张妍，张慧英△

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的女性生殖功能障碍与糖代谢异常相关的内分泌紊乱综合征。内脂素是脂肪因子家族新成员，近年研究发现，内脂素在PCOS患者血浆中的表达升高，尤其在肥胖和胰岛素抵抗（IR）的患者中升高更为明显；内脂素在子宫内膜癌患者的血浆和内膜组织中的表达增加，肥胖和IR能增加患子宫内膜癌的风险，而子宫内膜癌是PCOS的远期并发症之一。内脂素与PCOS中的IR、肥胖及远期并发症子宫内膜病变的发生密切相关，内脂素可能是治疗PCOS的新靶点，为研究IR、PCOS提供新的思路。

烟酰胺磷酸核糖基转移酶；胰岛素抗药性；多囊卵巢综合征；综述

（J Int Reprod Health/Fam Plan，2016，35：506-509）

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌疾病，患病率约为5%～10%[1]，临床主要表现为月经稀发或闭经、无排卵、高雄激素血症、肥胖、胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症、不孕不育，远期并发症为2型糖尿病、心血管疾病、高血压、动脉粥样硬化、血脂异常及子宫内膜癌的患病风险增加[2]。内脂素（Visfatin）是脂肪细胞因子家族新成员，可以结合并激活胰岛素受体模拟胰岛素作用，调节胰岛素的敏感性从而降低血糖；内脂素作为人体活跃的内分泌器官，还能促进脂肪组织的分化、合成及积聚，与多种代谢性疾病的发生有关[3]。PCOS患者临床表现为IR、体质量指数（BMI）变化、内分泌和代谢的紊乱，现对内脂素与上述临床表现的相关性综述如下。

1　内脂素的来源

内脂素是脂肪来源的细胞因子，由Fukuhara等从内脏脂肪组织中分离并命名，其蛋白结构与前B细胞克隆增强因子（PBEF）相一致，故又称PBEF。PBEF是从外周血淋巴细胞中的cDNA库分离出来的，能够促进前B细胞克隆形成，是一种与B淋巴细胞增殖及成熟有关的分泌型细胞因子，是细胞自烟酰胺合成NAD+的重要限速酶，也称为烟酰胺磷酸核糖基转移酶（nicotinamide phosphosribosyltransferase，Nampt）。Visfatin/PBEF/Nampt的多种命名是其作为一种多功能蛋白的直接体现，其编码蛋白由491个氨基酸残基组成，相对分子质量为52。人体的内脂素基因位于染色体7q22.1～7q31.33之间，长为37.4个碱基对，包括11个外显子和10个内含子。内脂素在肥胖人群中高表达，主要表达于内脏脂肪组织的巨噬细胞中，且随体质量下降，体脂含量减少，内脂素表达水平也随之下降。

2　内脂素的作用及作用机制

在对代谢综合征（MS）相关性疾病的研究中发现，内脂素有多种不同的生物活性，包括类胰岛素活性、Nampt活性及诱导多种炎性因子表达的作用。内脂素是细胞通过内分泌、自分泌和旁分泌途径而产生生长因子、脂肪因子和细胞因子，可通过与胰岛素受体结合（与胰岛素的结合位点不同）诱导胰岛素受体磷酸化，激活下游信号转导通路，表现为类胰岛素样作用。内脂素与胰岛素受体结合可引起胰岛素受体自身磷酸化，活化的胰岛素受体作用于胞质中胰岛素受体底物（insulin receptor substrate，IRS），通过级联磷酸化反应激活下游磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/胞外信号调节激酶（ERK）2条信号转导通路，发挥促进细胞增殖、迁移、侵袭，抑制凋亡等作用。内脂素的Nampt活性可以通过影响胰岛β细胞的分泌调节血糖。内脂素还能够增加多种炎性介质的分泌，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6），进一步刺激炎性活动增加IR。

3　内脂素与PCOS

3.1内脂素在PCOS患者血浆中的表达PCOS的病因和发病机制仍不清楚，PCOS包括肥胖和IR、肥胖和胰岛素敏感、正常体质量和IR、正常体质量和非IR等不同的表型[4]。多项研究显示，PCOS患者血清内脂素水平升高与正常对照组相比较，肥胖患者增高更为明显[5-6]。一项关于PCOS患者中内脂素水平的Meta分析结果表明，PCOS患者血清内脂素水平显著高于对照组（SMD=1.19，95%CI：0.77～1.60，P= 0.000）；分层分析和单因素分析结果显示，升高的内脂素水平与BMI、IR及总睾酮水平无相关性[7]。Tsouma等[8]研究表明在PCOS患者中血清和卵泡液中的内脂素水平与BMI、脂蛋白（a）、三酰甘油呈正相关，与载脂蛋白A1呈负相关。杨学敏等[9]研究表明PCOS患者血清和卵泡液中内脂素水平升高且两者呈正相关；卵泡液中的内脂素可能主要受到血清内脂素的影响；IR指数（HOMA-IR）、腰臀比（WHR）、黄体生成激素（LH）/卵泡刺激素（FSH）与血清内脂素呈正相关，提示内脂素可能参与了PCOS的发病机制。Ozkaya等[10]研究发现经过二甲双胍治疗3个月的PCOS患者，血清内脂素水平显著降低，这种治疗还能够显著降低BMI、HOMA-IR、空腹胰岛素、游离睾酮，主要机制是二甲双胍能改善胰岛素的敏感性，因此在PCOS中升高的内脂素可能是一种代偿机制预防IR的增加。在体质量正常的PCOS患者中血清内脂素水平也升高，这表明内脂素是PCOS的一种内在特性，可能有助于识别高危的PCOS患者。肥胖PCOS患者内脏脂肪堆积，内脏脂肪组织分泌的细胞因子能直接影响卵巢和肾上腺的功能，肥胖使胰岛素与其受体的结合能力下降，降低胰岛素的作用而引起胰岛β细胞分泌功能亢进形成IR。PCOS患者脂肪组织内脂素表达水平升高，也可能是由于PCOS患者脂肪细胞的分解能力是正常人群的1倍。

但也有研究发现PCOS患者与正常对照组血清内脂素水平差异无统计学意义[5，11-12]。Farshchian等[11]研究表明PCOS患者血清抵抗素水平高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），在肥胖的女性中血清内脂素水平高于体质量正常女性，但差异无统计学意义，通过Pearson相关分析发现，各组内脂素与抵抗素均无相关性。Garruti等[13]研究显示正常体质量PCOS组与正常体质量对照组比较，空腹血糖、胰岛素水平及血清内脂素水平差异均无统计学意义；虽然这2组卵泡液内脂素水平差异也无统计学意义，但是正常体质量PCOS组卵泡液内脂素水平是正常体质量对照组的1.6倍，而且这2组的胰岛素水平均与BMI有关；2组均未发现卵泡液内脂素水平与血清内脂素、胰岛素、HOMA-IR相关。

3.2内脂素与胰岛素及IR内脂素具有类胰岛素活性，内脂素能结合胰岛素受体上非胰岛素结合部位，激活胰岛素的信号转导通路，发挥降低血糖的作用。Schuster等[14]研究表明内脂素基因表达增加通过调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）的活性增强胰岛素的敏感性和调节血脂代谢，内脂素可能会成为治疗IR的新靶点。还有研究发现内脂素可能通过调节体内三酰甘油的代谢来调节血糖和胰岛素敏感性[15]。

有多项研究表明糖尿病患者血清内脂素水平升高，且与BMI、HOMA-IR呈正相关[16-17]。国外通过对73名肥胖的青少年的调查发现血清内脂素水平肥胖者显著高于非肥胖者，并且血清内脂素水平与空腹血糖（FPG）、HOMA-IR、空腹胰岛素呈正相关[18]。Esteghamati等[3]调查了76例2型糖尿病患者和76例非糖尿病者发现，糖尿病组的血清内脂素水平显著高于非糖尿病组，多元逐步回归显示血清内脂素水平与三酰甘油和FPG有关，而且发现内脂素是影响2型糖尿病的独立危险因素。常曦等[19]研究显示，肥胖伴有IR组血清内脂素水平高于肥胖无IR组，说明血清内脂素水平可能与IR有关，血清内脂素水平升高可能是对IR的一种代偿反应。2型糖尿病患者的血清内脂素水平明显高于非糖尿病人群，并且胰岛素水平与HOMA-IR呈正相关。有研究显示2型糖尿病合并MS组患者血清内脂素水平明显高于2型糖尿病组和正常对照组，提示血清内脂素水平变化对MS的发生、发展起一定的作用。多元逐步回归显示，WHR是血清内脂素的独立危险因素，可见内脂素水平的升高与中心性肥胖密切相关，并且随着HOMA-IR的增加，血清内脂素含量也随之升高。内脂素是脂肪来源的细胞因子，能起到调节代谢的作用，其是IR的调节因子，在生理条件下内脂素被认为具有类胰岛素活性可降低血糖水平。然而过多的内脂素的表达不足以有效预防高血糖，尤其在肥胖、2型糖尿病及PCOS患者中还能增加IR，此外，内脂素还能通过增强TNF-α和IL-6的分泌刺激炎性活动进一步增加IR。

Zhang等[20]研究共纳入21例PCOS患者和21例对照，再根据HOMA-IR将这2组各自分为IR和非IR亚组。研究显示IR组及非IR组血清内脂素水平比较，差异无统计学意义[（91.84±1.28）ng/mL vs.（91.84± 1.45）ng/mL，P=0.971]，研究还发现血清内脂素水平与BMI、WHR、睾酮、LH/FSH无相关性。尽管血清内脂素水平在IR对照组中与HOMA-IR呈正相关，在非IR PCOS组中与FPG呈负相关，但由于研究样本量少，在分组之间进行多变量分析的结果不一定可靠。此研究还发现在外周血单核细胞（peripheral blood monocytes，PBMCs）和外周血单核细胞来源的巨噬细胞（peripheral blood monocyte-derived macrophages，PBMMs）中内脂素mRNA的表达，IR组及非IR组比较差异无统计学意义。

Seow等[21]对PCOS患者大网膜组织和PBMCs内脂素的表达进行研究发现，PCOS组无论是PBMCs还是脂肪组织中内脂素的表达均高于对照组，说明在PCOS患者中单核细胞可能是一种潜在的内脂素的来源。PBMCs中内脂素的表达与BMI、胰岛素、血糖、HOMA-IR无关，然而在脂肪组织中内脂素mRNA的表达与餐后2 h血糖（r2=0.45，P=0.034）、HOMA-IR（r2=0.47，P=0.035）显著相关，说明脂肪组织中内脂素的高表达可能与PCOS患者的IR有关，但两组PBMCs和脂肪组织中均未发现内脂素的表达与BMI、睾酮的相关性，研究未发现PBMCs内脂素水平与脂肪组织内脂素mRNA表达的相关性。de Luis等[22]的研究显示在MS患者中血清内脂素与总胆固醇、C反应蛋白（CRP）有关，多元逐步回归分析显示只有CRP与内脂素相关，推断出内脂素与MS的危险因素可能无关。

虽然内脂素具有类胰岛素样作用，但由于内脂素与胰岛素受体结合部位和作用方式不同，可推测其生理作用的发挥与胰岛素还是有所区别的，IR与内脂素之间的关系还需进一步研究。

3.3内脂素与PCOS子宫内膜病变PCOS的远期并发症之一是子宫内膜癌，子宫内膜不典型增生是子宫内膜癌的前期病变，而不典型增生又多是在子宫内膜增生的基础上逐渐发生、发展的。有研究显示子宫内膜癌患者的血清中内脂素水平升高为子宫内膜癌的独立危险因素，子宫内膜癌患者的内膜组织中内脂素的表达率显著高于非肿瘤对照组，且晚期子宫内膜癌患者内脂素的表达率高于早期内膜癌患者[23]。王忠民等[24]的研究发现子宫内膜癌患者血清内脂素水平高于非肿瘤对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05），血清内脂素水平与子宫内膜癌的手术病理分期、病理类型、组织分级不相关（P＞0.05）。PCOS患者与子宫内膜癌患者存在许多相同的病理生理特点，特别是肥胖和IR。临床流行病学研究发现肥胖和2型糖尿病可增加子宫内膜癌的发病率和病死率[25]。有研究显示子宫内膜癌患者中有30%的患者合并肥胖，肥胖者与正常体质量者相比患子宫内膜癌的风险增加3倍，尤其是中心性肥胖与子宫内膜癌的预后不良有关[26]。组织学研究发现，肥胖者子宫内膜增生与Ⅰ型子宫内膜癌的发生密切相关[27]。PCOS被认为是一种MS相关的疾病，而IR是连接PCOS的重要纽带[28]，PCOS与正常人群相比较发现，其发生子宫内膜癌的风险增加3倍[29]。刘子瑜等[30]研究表明高胰岛素水平和IR与子宫内膜癌的发生有关。随着体内胰岛素水平的升高，患子宫内膜癌的风险可能会增加，控制IR，降低胰岛素水平，可能会降低患子宫内膜癌的风险。内脂素作用于子宫内膜癌及其他肿瘤的作用机制尚不明确，研究主要集中在PI3K/Akt、MAPK/ERK这2条信号通路，这2条通路也是胰岛素作用的经典通路，多种生长因子能够激活这2条信号通路参与细胞增殖、凋亡及侵袭等多种生物学行为。

综上所述，内脂素是一种新的脂肪细胞因子，与PCOS、肥胖、糖尿病、心血管疾病等疾病有关联，但其作用机制尚不明确，而2型糖尿病、心血管疾病又是PCOS的并发症，但是PCOS的诊断主要是基于临床特征和超声检查，缺少实验室生化指标，需要进一步深入研究，明确内脂素在PCOS发生、发展过程中的作用机制，为PCOS的诊断、治疗提供新的途径。

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[本文编辑王昕]

Visfatin as a Potential Target in Polycystic Ovary Syndrome

ZHANG Yan,ZHANG Hui-ying.
Department of Obstetrics and Gynecology,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300052,China

Polycystic ovary syndrome（PCOS）,a common female reproductive dysfunction,is a endocrine disorder related with glycometabolism.Visfatin is a new member of the adipocytokine family.The level of serum visfatin was found to be higher in PCOS patients,expecially in those PCOS patients with obesity and insulin resistance (IR).The levels of visfatin were also increased in the serum samples and endometrial tissues of endometrial cancer.The risk of endometrial cancer was increased in those patients with obesity and IR,while the endometrial cancer was thought as one of the long-term complications of PCOS.Visfatin was closely related to IR,obesity and the long-term complications of endometrial lesions in PCOS.Visfatin may be a new potential target for the PCOS treatment and further study.

Nicotinamide phosphoribosyltransferase;Insulin resistance;Polycystic ovary syndrome;Review

300052天津医科大学总医院妇产科

△审校者

（2016-08-17）