李鑫 周进茹 李紫嫣 陈文川口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院修复科（四川大学） 成都 610041



第三代生物医用材料在口腔领域中的应用

李鑫 周进茹 李紫嫣 陈文川
口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院修复科（四川大学） 成都 610041

［摘要］生物医用材料是指以医疗为目的，用于修复或替换人体组织器官或增进其功能的材料。医学尤其是口腔医学的发展史是与医用材料的发展密切相关的，随着材料科学、生命科学和临床医学的不断发展，生物医用材料的研究也取得了很大的进步。新一代（第三代）生物医用材料因其良好的生物活性及生物降解性，在口腔医学领域得到了广泛应用，如骨组织工程支架材料、促进牙周组织再生的生物膜、运载药物的缓释载体等。本文就生物医用材料的发展历程以及第三代生物医用材料在口腔领域的应用研究进展作一综述，旨在使读者能够简单了解第三代生物医用材料的基本知识，并在此基础上为其在口腔医学领域的选择、应用提供参考。

［关键词］生物医用材料；第三代生物医用材料；口腔医学；组织工程

生物医用材料是用于对生物体进行诊断、治疗、修复或替换其病损组织、器官或增进其功能的新型高科技材料。材料科学、生命科学和临床医学的不断发展，也使得生物医用材料的研究取得了长足进步。与以往生物材料相比，第三代生物医用材料兼具生物活性及生物降解性，从分子水平促进细胞增殖分化，构建器官，为病损组织的修复再生提供了一种更为安全可靠的方法。第三代生物医用材料在口腔临床各个领域应用广泛且研究前景广阔，本文综述了生物医用材料的发展历程以及第三代生物医用材料在口腔领域的应用研究进展，旨在为第三代生物医用材料的后续研究，及其在口腔领域的选择、应用提供参考和依据。

1　第一代及第二代生物医用材料

20世纪60、70年代，第一代生物医用材料正式开始应用于人体，旨在获取与所替代组织相似的物理特性，以将其对机体的毒副作用降到最低［1］。包括金属、合金材料，氧化铝、氧化锆等陶瓷材料，硅橡胶等有机高分子材料等。该类生物医用材料有一个共同的特性——生物惰性。第一代生物医用材料植入机体后，与机体正常组织之间有薄的纤维囊长入而将两者分开，使植入材料在生理环境中能够保持相对稳定，不发生或仅发生微弱的化学反应［1］。基于第一代生物医用材料制备的各种植入体已为全球数以千万计的患者所使用，使他们在植入后5～25年时间内的生活质量得到了显著提高［2］。

第一代生物医用材料与纤维囊之间基本不存在黏附效果，植入体-组织界面处的相互移动成为制约其临床应用及远期效果的一个关键因素［1］。针对这一缺陷，第二代生物医用材料，包括生物活性材料和生物降解性材料，逐渐成为生物医用材料研究的重点。20世纪80年代中期，生物活性材料首先开始在牙科及骨科修复中得到广泛应用，包括致密羟磷灰石陶瓷材料、生物活性玻璃材料、生物活性玻璃陶瓷材料、生物活性复合材料等。例如合成的羟磷灰石陶瓷材料开始被用作多孔隙植入体，或者是金属修复体的表面涂层以提供生物活性；生物活性玻璃和玻璃陶瓷材料作为口腔植入材料用于修复牙周缺损，补偿拔牙后牙槽骨的吸收［3］。生物降解材料在植入机体后逐渐被降解吸收，并最终为新生组织所代替，这一特性从根本上解决了植入材料与生物组织间的界面匹配问题。临床常用的可吸收缝线为该类材料的一个典型代表。

正常机体组织的特性是生物体经过数百万年进化选择的结果，能够对生理负荷或化学刺激做出相应反应，具有生长、修复、再生的功能，任何用于组织修复或重建的人工材料都无法与之相媲美。这在一定程度上限制了第一代和第二代生物医用材料的使用和发展，同时也促使在以后的研究中，更多的学者将目光聚焦到一个更基于生物学的组织修复和再生的方法上来。

2　第三代生物医用材料

第二代生物医用材料只具有生物活性和生物降解性其中一种性能，即生物活性材料难在体内降解吸收，而生物降解性材料则具有较低的生物活性。与之相比，第三代生物医用材料则是兼具以上2种性能的新一代生物医用材料。它们可在分子水平上激活基因、刺激细胞增殖、诱导组织分化，进而构筑成新的组织和器官，并逐渐在生物体内降解吸收，最终为新生组织器官所代替。第三代生物医用材料可通过2条路径用于组织修复与再生：组织工程学和原位组织再生［4］。

1）组织工程学：“组织工程”的概念是由美国国家科学基金会于1987年正式确立，指应用生命科学和工程学的原理与技术，在正确认识哺乳动物正常及病理2种状态下组织结构与功能关系的基础上，研究、开发用于修复、维护和促进人体各种组织或器官损伤后功能和形态生物替代物的学科。第三代生物医用材料可作为人工细胞外基质，在组织工程的典型方法中提供组织再生的支架或三维结构，一般与组织工程化细胞一起被制成细胞生物材料复合物［5］。这种复合物在植入到机体后，组织工程化细胞在体内继续生长、增殖和进一步分化并分泌细胞外基质，逐渐组装和构筑成新的组织或器官，而支架逐渐被降解吸收，最终为新生的组织器官所代替，从而达到修复创伤和重建功能的作用［6］。组织工程化技术主要包括软骨和骨组织构建、神经组织工程、皮肤组织工程、组织工程血管、口腔组织工程、肌腱韧带组织工程、眼角膜组织工程和肝、胰、肾、泌尿系统组织工程，第三代生物医用材料作为组织工程支架材料已广泛应用于关节软骨、骨组织、神经组织、皮肤及心血管系统等的修复重建。

2）原位组织再生：生物材料以粉末、溶液或微粒等形式植入机体损伤部位，该材料在生物降解过程中以一定速率释放离子形式的化学物质或生长因子（如骨形态发生蛋白等）并通过扩散或系统的连锁反应激活与之相接触的细胞，被激活的细胞分泌更多的生长因子刺激周围细胞不断增殖分化，以达到组织原位再生的目的。例如硫酸钙、生物活性玻璃等人工骨材料用于骨折及骨缺损的修复，同时，第三代生物医用材料还可作为输送药物、生长因子及细胞等的载体用于疾病的治疗。

根据材料的性质不同，第三代生物医用材料包括天然有机生物材料（胶原、壳聚糖、纤维蛋白等）、人工合成的无机类生物材料（羟磷灰石、磷酸三钙等）、纳米生物材料等，其形态可为海绵状、凝胶状或者复杂的多孔结构。

3　第三代生物医用材料在口腔领域的应用研究

3.1天然有机生物材料

天然有机材料是指可从生物体中提取或能从自然环境中直接获得的一类有机生物材料，包括多糖类物质和天然蛋白质。

3.1.1壳聚糖类材料壳聚糖是一种从几丁质中提取的天然多糖类物质，基本不会引起机体的异物反应，具有天然的抗菌性能，良好的生物相容性、生物降解性，并且能被塑造成各种形状以利于细胞长入及骨传导［7-8］。

在口腔医学领域的应用：1）药物及生长因子等的缓释载体。El-Kamel等［9］利用壳聚糖与聚己内酯制备甲硝唑苯甲酸膜用于牙周病治疗，体内试验表明：药物置入6 h后，唾液中甲硝唑浓度仍高于其最低抑菌浓度。Barat等［10］制备甲硝唑壳聚糖药条用于牙周病的治疗，也取得了良好的缓释效果。近年来，大量研究［11-12］表明：壳聚糖及其衍生物作为药物缓释载体可有效维持局部较高药物浓度，延长药物作用时间，提高药效。2）抑制口腔致病菌。早在1979年就有学者［13］发现壳聚糖具有广谱抗菌作用，后续研究显示：壳聚糖及其衍生物对具有代表性的口腔致病菌如牙龈卟啉单胞菌［14］、金黄色葡萄球菌［15］、变异链球菌［16］也有较强的杀菌或抑菌活性；同时，还有学者的研究显示：壳聚糖与抗菌药物结合使用不但能发挥自身的抑菌活性，而且可以作为一种药物缓释载体帮助药物释放，起到协同抑菌的功效。3）促进牙周组织再生。牙周治疗的理想目标是促进牙周再生，使因疾病丧失的牙周组织能够得到重建，其中，组织工程技术为牙周组织再生开辟了新的途径。Park等［17］的研究显示：壳聚糖明胶海绵植入实验动物牙周组织缺损处，可有效抑制顶端上皮细胞迁移，促进新的牙槽骨和牙骨质生产。Liao等［18］的研究显示：含有壳聚糖的复合支架有利于人牙周膜细胞的大量繁殖。同时，一些学者也通过实验证实了壳聚糖衍生物作为组织工程支架材料用于牙周组织再生的卓越潜能。4）修复骨组织缺损。口腔颌面部先天畸形、创伤、肿瘤、炎症等都可能造成颌骨不同程度的缺损，给患者身心带来许多不良影响，颌面部骨缺损的修复一直是口腔颌面外科及修复科医生所关注的焦点。大量研究［19-20］显示：壳聚糖及其衍生物因其良好的组织相容性及细胞黏附性，作为组织工程支架材料用于骨缺损的修复获得了令人满意的效果。在口腔领域，Zhang等［21］的研究显示：壳聚糖-胶原支架结合骨形态发生蛋白7、血小板衍生生长因子B，在体外可促进人牙周膜细胞转变为成骨细胞，后期实验将支架植入缺损的狗下颌骨内，新骨形成显著增加。

3.1.2胶原蛋白类材料胶原蛋白作为细胞外基质的主要蛋白成分，常被认为是理想的组织工程支架材料［22-24］。针对临床应用的适宜性和可操作性，可采用不同的加工工艺制备不同剂型的胶原蛋白产品，以胶原为基质制成的胶原蛋白基生物材料在临床实践中已得到广泛应用。

胶原蛋白基生物材料在口腔领域的应用包括牙周韧带再生的胶原膜、用于牙槽嵴增生的胶原复合材料以及牙体组织再生的支架材料等。Güngörmüş等［25］通过临床及实验室研究对Ⅰ型胶原蛋白治愈骨缺损的效果进行了评价。一些学者的研究显示：纳米晶胶原基骨/活性肽P17-骨形态发生蛋白2具有良好的骨诱导能力，拔牙后即刻植入可促进拔牙创的愈合，延缓剩余牙槽嵴的吸收。还有一些学者通过建立兔拔牙创的动物模型，证明胶原蛋白海绵填入拔牙创能促进牙槽窝的早期骨愈合，以减少拔牙后患者义齿修复的等待时间。同时，Sumita等［26］的研究还显示：胶原蛋白海绵作为牙体组织工程支架材料能有效增强相应细胞黏附性及碱性磷酸酶活性，并促进牙体组织再生。

3.2人工合成的无机类生物材料

无机材料是指由无机物单独或混合其他物质制成的材料。

3.2.1磷酸钙类材料磷酸钙类材料是脊椎动物骨骼和牙齿的重要组成成分，具有良好的生物相容性和骨整合特性，作为一种临床生物医用材料用于骨组织缺损的修复而倍受青睐［27］。

临床常用的磷酸钙类材料包括磷酸三钙和羟磷灰石晶体2种形式。作为组织工程支架，磷酸钙类材料可用于诱导骨组织［28］及牙本质的修复再生［29］。1974年，Levin等［30］报道了磷酸三钙陶瓷材料对于狗的牙周组织缺损的修复具有良好效果。Hossain等［31］的研究提示：β-磷酸三钙陶瓷材料可用于正畸过程中牙槽骨缺损的修复。另外，一些学者的研究也指出：β-磷酸三钙/胶原支架可以快速、有效修复兔下颌牙槽骨临界骨缺损。同时，相关研究也表明：β-磷酸三钙作为骨组织工程支架材料，具有突出的骨引导活性，有利于细胞增殖及成骨分化。羟磷灰石具有良好的生物相容性及生物活性，但不能为机体降解吸收，常与合成高分子材料相结合形成羟磷灰石复合材料。

3.2.2硫酸钙类材料另一种常用的人工合成的无机材料是硫酸钙类材料，它是一种无机陶瓷类材料，具有较高的生物相容性、生物降解性，良好的骨传导及骨诱导作用，良好的止血及血管生成作用，是骨替代材料研究领域关注的热点。

在口腔医学方面，硫酸钙人工骨移植对于拔牙后牙槽骨的保存，以及种植体早期稳定性的维持都具有重要作用。作为一种引导组织再生材料，一方面在骨缺损处形成支架阻止增生的软组织进入，同时引导骨细胞及成骨细胞长入；另一方面，硫酸钙在生物体内被破骨细胞降解，形成局部高钙环境刺激成骨细胞生长。并且相关研究证实：硫酸钙支架材料可以诱导血管生成、长入，增强了局部营养能力，在一定程度上促进了局部人工骨材料的血管化和替代能力。同时，许多学者研究硫酸钙用于各种原因导致的骨组织缺损的修复都取得了满意的治疗效果。

3.3纳米生物材料

纳米材料是指利用纳米科技制备的，晶粒尺寸小于100 nm的单晶体或多晶体生物材料。其中，人工合成的纳米羟磷灰石的超微结构与人体骨组织相似，具有很好的组织相容性、良好的骨传导和骨诱导性、高度的生物活性以及生物可降解性。在口腔领域可作为良好的组织工程支架材料，用于牙槽骨及牙周组织再生。Hu等［32］对纳米羟磷灰石涂层包裹多孔双相磷酸钙陶瓷的反应效果进行了研究，结果显示：纳米羟磷灰石涂层增加了骨髓间充质干细胞在其表面的定植，有利于细胞增殖及成骨分化。另一方面，相关研究显示：纳米羟磷灰石作为牙周组织工程支架材料，有益于细胞黏附，对牙周膜细胞增殖活性有明显促进作用，提示其有希望应用于牙周组织缺损的再生修复。

4　结束语

新一代的生物医用材料从细胞、分子水平探究材料的改性与完善，为组织器官缺损的修复再生开辟了新的研究方向，包括组织工程学以及组织原位再生，避免了旧有修复方式所带来的侵入性创伤以及排斥等不良机体反应。第三代生物医用材料在口腔医学领域的应用涉及骨组织，牙周组织的修复再生，大批的实验室及临床研究为其应用提供了理论与实践依据。然而，第三代生物医用材料的开发仍面临重要挑战，尤其在口腔领域中的应用尚处于初级阶段，这一新兴生物材料还有许多潜力等待学者们去挖掘。笔者有理由相信，随着相关研究的不断深入，材料学、分子生物学、组织工程学、临床医学等相关学科的不断发展，第三代生物医用材料必将迎来更加广阔的前景。

5　参考文献

［1］Hench LL.Biomaterials［J］.Science，1980，208 （4446）：826-831.

［2］Hench LL，Polak JM.Third-generation biomedical materials［J］.Science，2002，295（5557）：1014-1017.

［3］Shapoff CA，Alexander DC，Clark AE.Clinical use of a bioactive glass particulate in the treatment of human osseous defects［J］.Compend Contin Educ Dent，1997，18（4）：352-358.

［4］Hench LL，Xynos ID，Polak JM.Bioactive glasses for in situ tissue regeneration［J］.J Biomater Sci Polym Ed，2004，15（4）：543-562.

［5］Griffith LG，Naughton G.Tissue engineering—current challenges and expanding opportunities［J］.Science，2002，295（5557）：1009-1014.

［6］Levenberg S，Huang NF，Lavik E，et al.Differentiation of human embryonic stem cells on threedimensional polymer scaffolds［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（22）：12741-12746.

［7］Venkatesan J，Kim SK.Chitosan composites for bone tissue engineering—an overview［J］.Mar Drugs，2010，8（8）：2252-2266.

［8］Pighinelli L，Kucharska M，Wísniewska-Wrona M，et al.Biodegradation study of microcrystalline chitosan and microcrystalline chitosan/β-TCP complex composites［J］.Int J Mol Sci，2012，13（6）：7617-7628.

［9］El-Kamel AH，Ashri LY，Alsarra IA.Micromatricial metronidazole benzoate film as a local mucoadhesive delivery system for treatment of periodontal diseases ［J］.AAPS PharmSciTech，2007，8（3）：E75.

［10］Barat R，Srinatha A，Pandit JK，et al.Chitosan inserts for periodontitis： influence of drug loading，plasticizer and crosslinking on in vitro metronidazole release［J］.Acta Pharm，2007，57（4）：469-477.

［11］Ferrari PC，Souza FM，Giorgetti L，et al.Development and in vitro evaluation of coated pellets con-taining chitosan to potential colonic drug delivery［J］.Carbohydr Polym，2013，91（1）：244-252.

［12］Ghasemi Tahrir F，Ganji F，Mani AR，et al.In vitro and in vivo evaluation of thermosensitive chitosan hydrogel for sustained release of insulin［J］.Drug Deliv，2016，23（3）：1038-1046.

［13］Roller S，Covill N.The antimicrobial properties of chitosan in mayonnaise and mayonnaise-based shrimp salads［J］.J Food Prot，2000，63（2）：202-209.

［14］Arancibia R，Maturana C，Silva D，et al.Effects of chitosan particles in periodontal pathogens and gingival fibroblasts［J］.J Dent Res，2013，92（8）：740-745.

［15］Chudobova D，Nejdl L，Gumulec J，et al.Complexes of silver（I） ions and silver phosphate nanoparticles with hyaluronic acid and/or chitosan as promising antimicrobial agents for vascular grafts［J］.Int J Mol Sci，2013，14（7）：13592-13614.

［16］Di Giulio M，Di Bartolomeo S，Di Campli E，et al.The effect of a silver nanoparticle polysaccharide system on streptococcal and saliva-derived biofilms ［J］.Int J Mol Sci，2013，14（7）：13615-13625.

［17］Park JS，Choi SH，Moon IS，et al.Eight-week histological analysis on the effect of chitosan on surgically created one-wall intrabony defects in beagle dogs［J］.J Clin Periodontol，2003，30（5）：443-453.

［18］Liao F，Chen Y，Li Z，et al.A novel bioactive threedimensional beta-tricalcium phosphate/chitosan scaffold for periodontal tissue engineering［J］.J Mater Sci Mater Med，2010，21（2）：489-496.

［19］Lee JS，Baek SD，Venkatesan J，et al.In vivo study of chitosan-natural nano hydroxyapatite scaffolds for bone tissue regeneration［J］.Int J Biol Macromol，2014，67：360-366.

［20］Park H，Choi B，Nguyen J，et al.Anionic carbohydrate-containing chitosan scaffolds for bone regeneration［J］.Carbohydr Polym，2013，97（2）：587-596.

［21］Zhang Y，Shi B，Li C，et al.The synergetic boneforming effects of combinations of growth factors expressed by adenovirus vectors on chitosan/collagen scaffolds［J］.J Control Release，2009，136（3）：172-178.

［22］Kemp PD.Tissue engineering and cell-populated collagen matrices［J］.Methods Mol Biol，2009，522：363-370.

［23］Lee CH，Singla A，Lee Y.Biomedical applications of collagen［J］.Int J Pharm，2001，221（1/2）：1-22.

［24］Wong Po Foo C，Kaplan DL.Genetic engineering of fibrous proteins： spider dragline silk and collagen［J］.Adv Drug Deliv Rev，2002，54（8）：1131-1143.

［25］Güngörmüş M，Kaya O.Evaluation of the effect of heterologous typeⅠcollagen on healing of bone defects［J］.J Oral Maxillofac Surg，2002，60（5）：541-545.

［26］Sumita Y，Honda MJ，Ohara T，et al.Performance of collagen sponge as a 3-D scaffold for tooth-tissue engineering［J］.Biomaterials，2006，27（17）：3238-3248.

［27］Su CC，Kao CT，Hung CJ，et al.Regulation of physicochemical properties，osteogenesis activity，and fibroblast growth factor-2 release ability of β-tricalcium phosphate for bone cement by calcium silicate ［J］.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2014，37：156-163.

［28］Duncan J，Macdonald JF，Hanna JV，et al.The role of the chemical composition of monetite on the synthesis and properties of α-tricalcium phosphate ［J］.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2014，34：123-129.

［29］Gronthos S，Brahim J，Li W，et al.Stem cell properties of human dental pulp stem cells［J］.J Dent Res，2002，81（8）：531-535.

［30］Levin MP，Getter L，Cutright DE，et al.Biodegradable ceramic in periodontal defects［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol，1974，38（3）：344-351.

［31］Hossain MZ，Yamada T，Yamauchi K.Biodegradable ceramic as a bone graft substitute followed by orthodontic tooth movement［J］.Nihon Kyosei Shika Gakkai Zasshi，1989，48（5）：483-495.

［32］Hu J，Zhou Y，Huang L，et al.Effect of nanohydroxyapatite coating on the osteoinductivity of porous biphasic calcium phosphate ceramics［J］.BMC Musculoskelet Disord，2014，15：114.

（本文编辑王姝）

Application of third-generation biomedical materials in dentistry

Li Xin，Zhou Jinru，Li Ziyan，Chen Wenchuan.（State Key Laboratory of Oral Diseases，Dept.of Prosthodontics，West China Hospital of Stomatology，Sichuan University，Chengdu 610041，China）

［Abstract］Biomedical materials are special functional materials used to replace and repair diseased，damaged，or aging tissues.The histories of medicine，especially dentistry，are closely related to the development of medical materials.With the development of materials science，life science，and clinical medicine，research about biomedical materials has made great progress.New generation（third-generation） biomedical materials，such as bone tissue engineering scaffold，biofilm for periodontal regeneration，drug controlled-release carrier，etc.，are widely used in the field of oral medicine because of their good biocompatibility and biodegradability.In this review，the development of biomedical materials and the research progress of the third-generation biomedical materials in dentistry are discussed.This review aims to help readers understand third-generation biomedical materials and to provide a reference for the application and selection of them in dentistry.

［Key words］biomedical material；third-generation biomedical material；dentistry；tissue engineering

［收稿日期］2015-09-09；［修回日期］2016-01-29

［作者简介］李鑫，硕士，Email：lixinhy2013@163.com

［通信作者］陈文川，副教授，博士，Email：hxkqcwc@scu.edu.cn

［中图分类号］R 783.1

［文献标志码］A［doi］ 10.7518/gjkq.2016.03.013