孙芳毅 施靖 刘英姿

·综述与讲座·

治疗乳腺癌所致的心脏毒性及评价

孙芳毅 施靖 刘英姿

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。现今外科手术、放疗和化疗等多种抗肿瘤治疗方式的广泛联合应用，使乳腺癌患者的生存期不断延长，但其非乳腺癌死亡率尤其是心源性死亡因素所占比重明显增大。抗肿瘤治疗带来的远期不良反应，尤其是心肌缺血、心律失常、以及心功能不全等心脏毒性反应,越来越多的表现出来。目前对于一些心脏毒性产生的确切机制尚不十分清楚，因此在临床中并未引起充分重视。本文针对乳腺癌的各种治疗方式可能导致的心脏毒性及其评价方法作一综述，以期为临床提供更多借鉴。

乳腺癌;治疗;心脏毒性

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，我国乳腺癌的发病率近年来呈上升趋势,已居女性恶性肿瘤的首位。现今外科手术、放疗和化疗等多种抗肿瘤治疗方式的广泛联合应用，使肿瘤患者的 5年存活率得到显著提高。但是伴随生存期的不断延长，抗肿瘤治疗带来的远期不良反应，尤其是心肌缺血、心律失常、高血压、血管栓塞以及心功能不全等心血管方面的不良反应,越来越多的表现出来，也成为了当今亟待肿瘤学家和心脏病学家共同面对的一大难题。

1 放射治疗的心脏毒性

放射治疗是乳腺癌患者抗肿瘤治疗的常规辅助手段。乳腺癌患者接受胸部放射治疗时，不可避免地会影响到位于纵隔的心脏。放射治疗可能损伤心肌、心脏瓣膜、心脏血管、传导系统、心包等几乎心脏的所有结构[1,2]。而缺血性心肌病以及心力衰竭更是影响其长期生存以及生活质量的最主要心脏不良事件[3]。

近年来的研究和临床实践均证明，即使相对低的治疗剂量也同样会引起心脏损伤，且最为突出的是迟发性心脏损伤。其主要临床表现：(1)冠状动脉病变:平均出现症状的时间是在放射治疗后约8年左右。主要病理改变为冠状动脉内膜增厚、管腔狭窄以及管壁纤维化[4]。与自发性冠状动脉粥样硬化相比，放射性冠状动脉病变出现更加明显的血管外膜纤维化增厚、钙质和脂质成分的沉积，同时血管中膜弹力层的破坏则更为严重、纤维组织减少。因而在放射性冠状动脉病变中，更多的合并血栓性病变、多支病变以及钙化病变等复杂病变。接受冠状动脉内支架治疗虽疗效尚可，但手术操作风险明显增加，术中冠状动脉夹层、穿孔等并发症发生风险明显增加。且术后发生再狭窄以及再次血运重建的比例均明显增加。(2)心包炎:放射治疗可导致急性心包炎，主要原因为放疗引起的急性炎症反应导致毛细血管通透性增加、蛋白渗出以及心包积液。通常发生于在放疗后的几周内，心包填塞的发生率并不高，且临床症状也较轻微。主要表现为胸痛以及心电图的ST-T改变，严重者可给予非甾体抗炎药物治疗，症状可很快缓解。部分患者可在放疗后10 年以上出现慢性心包炎，与放疗后纤维增厚有关，可表现为大量心包积液、甚至可发生心包填塞，应积极给予心包穿刺治疗[5]。(3)心肌炎:放射治疗导致的心肌损害主要表现为迟发性、慢性隐匿性进展、多发于放射治疗后 10年以上，主要的病理改变为心肌间质弥漫性纤维化。临床症状往往不典型，大多数患者为常规体检时偶然发现[6]。(4)瓣膜疾病:放射治疗可导致瓣膜发生钙化、纤维化等退行性改变，从而表现为瓣膜的狭窄和关闭不全，多发生于放疗后的3～5年[7]。主动脉瓣和二尖瓣最常受累。(5)其他:包括心肌组织纤维化导致的心脏传导系统损害，主要临床表现为各种心律失常的发生；另外心脏接受的放射照射剂量过大，可诱发急性心脏性猝死[8]；放射治疗可导致植入型心脏转复除颤器发生故障[9]。此外放疗与一些化疗药物(如阿霉素、环磷酰胺等)联合应用可能导致更为严重的心脏毒性。

对于放射性心脏损伤，预防是最重要手段。在针对乳腺癌患者制定放射治疗方案之初，应全面评估患者的心脏损害危险因素，严格控制照射剂量、最大限度的减少心脏受照体积、精确定位、合理分次治疗、对于高危患者放疗期间及放疗后合理安排心脏随访等，从而尽可能避免或减少放射性心脏损伤的发生。

2 化疗药物的心脏毒性

2.1 蒽环类抗生素抗癌药物 蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素等，是乳腺癌化疗方案中的一线用药。但其引起的剂量依赖性的心脏毒性，成为了制约其化疗效果的主要因素。蒽环类化疗药物导致的心脏毒性主要表现为急性、慢性和迟发性三类。(1)急性心脏毒性：是指在给药期间或给药后几小时、几天内出现短暂的心脏功能紊乱，多数表现为各种类型的心律失常。急性心脏毒性为可逆性，停药后可恢复。(2)慢性心脏毒性：多发生于化疗的第1年内，超声心动图检查可见心脏扩大，左心室射血分数(LVEF)降低等。早期因多数患者起病较隐匿而容易被忽视，最终可导致充血性心力衰竭发生。故对临床影响较大。(3)迟发性心脏毒性：是指发生于应用蒽环类药物化疗数年后，主要表现为心肌病和充血性心力衰竭等。

药物累积剂量是蒽环类药物心脏毒性发生的最重要危险因素，但近年的研究表明相对较低的剂量仍然有发生心脏损害风险，尤其是同时合并多种危险因素的患者。能够增加蒽环类药物心脏毒性的危险因素包括：同时合并胸部放疗；女性；极低体重；年龄>65岁和<15岁；既往存在基础心血管疾病、糖尿病、肝脏疾病等。蒽环类药物导致的慢性和迟发性心脏毒性呈不可逆且持续进展性，一旦发生心脏扩大、心力衰竭常规药物治疗效果不佳，严重影响患者的生活质量和长期生存率，因此应积极提倡在蒽环类药物应用前早期预防，应用后早期监测、早期诊断，早期治疗。心内膜心肌活检是监测蒽环类药物心脏毒性的敏感性和特异性手段，但由于为有创性检查且检测时间不易把握，因而在临床中实施困难。近年来国内外的大量研究显示用组织多普勒成像技术有利于蒽环类药物心脏毒性的早期监测[10]。限制蒽环类药物的累积剂量并加强监测心功能，可以有效降低心脏毒性的发生率。将脂质体作为蒽环类化疗药物的载体，既可以增加抗肿瘤效果还能减少蒽环类药物引起的心脏毒性[11]。另外右丙亚胺(DZR)是目前临床中唯一被大量循证医学证据证明的药物，既能够有效地预防蒽环类药物导致心脏毒性的发生，又不影响蒽环类药物的抗肿瘤疗效[12,13]。

2.2 抗微管类药物 紫杉类药物(包括紫杉醇、多西紫杉醇)在乳腺癌治疗中机制独特、疗效确切，其心脏毒性作用比较少见，但也有报道。紫杉醇可影响心脏的起搏与传导系统,从而导致各种缓慢性心律失常的发生。主要表现为用药期间发生的心动过缓，但大多数情况下因患者临床症状轻微、不典型、且为自限性，停药后可自行恢复，因而容易被忽略。如果患者同时合并器质性心脏病,发生房室传导阻滞的风险会明显升高，但只要对该类患者的心脏情况进行严密监护，仍然是安全的。由此可见，应用紫杉醇治疗之前应对心脏危险因素进行认真评估。应用过程中应注意监测心率变化，如果患者仅出现窦性心动过缓而不伴随明显临床症状，可以继续应用。但对于较为严重的心律失常如心脏传导阻滞及伴随明显症状的窦性心动过缓，应给予密切监护，必要时应减低剂量甚至停药。伴有晕厥及黑曚的患者可考虑安装心脏起搏器治疗。紫杉醇本身不会导致充血性心衰[14]，但可导致阿霉素和其毒性产物在组织和血浆中的浓度增加[15]。因此当两种药物联合使用时，尤其是快速静脉输入时，心脏毒性会明显增加[16]。多西紫杉醇的心脏毒性比紫杉醇要小。

2.3 抗代谢类药物5-氟脲嘧啶(5-Fu)及其衍生的卡培他滨(希罗达)，均属于抗代谢类化疗药物。可以诱发血管平滑肌收缩以及冠状动脉痉挛[17]，从而诱发“心肌缺血综合征”。主要临床表现为在用药第一个疗程中或72 h内心绞痛发作，伴随心电图呈现缺血性ST-T动态改变，部分患者可同时出现心肌损伤标志物的升高[18]。如能迅速准确的识别、立刻停止用药，心绞痛症状可得到完全缓解。应用硝酸酯类药物或钙离子拮抗剂等扩张冠状动脉药物反应性良好。但当患者在心脏症状缓解之后重用此药，则有复发的高度危险。

2.4 烷化剂类药物 烷化剂类药物主要包括环磷酰胺、异环磷酰胺，两者都存在一定的心脏毒性。主要表现为诱发与剂量相关的急性心功能不全。低剂量应用环磷酰胺时有良好的耐受性，但当一个疗程应用剂量大于1 000 mg/m2时，发生心脏毒性机率明显增加[19]，表现为于用药1～3周内发作急性心脏损伤，主要为致命性心力衰竭、且发生迅速、死亡率高。因而临床中应用环磷酰胺应注意严格控制给药剂量，而对于存在严重基础心脏病患者应考虑尽可能避免应用。

2.5 铂化合物 顺铂(cisplatin)的心脏毒性并不常见，主要是诱发各种心律失常，发生机制与肾损害导致的内环境紊乱有关。也有报道顺铂可以延长QT间期[20]，但一般临床预后较好，无明显恶性心律失常等心脏不良事件发生[21]。

3 靶向药物的心脏毒性

1998年曲妥珠单抗被美国FDA批准用于乳腺癌的治疗，但伴随临床中应用的日益广泛，其心脏毒性的报道也日益增多，并限制了部分患者的应用。曲妥珠单抗可抑制心肌细胞上HER-2的表达[22],从而导致肌原纤维受损并影响心肌纤维细胞的稳定性[23]。最主要的临床表现是无症状性左心室射血分数(LVEF)下降，总发生率约为4.2%～13.1%[24-26]。严重的临床表现包括充血性心力衰竭(CHF)和心源性死亡。存在一些高危因素会增加曲妥珠单抗发生充血性心力衰竭的危险，其中包括：年龄>65岁、肥胖、既往或合并蒽环类药物化疗、既往存在基础心脏疾病以及基线LVEF下降。曲妥珠单抗往往引起的是可逆性的心脏毒性反应[27]。一般认为经积极抗心力衰竭治疗后都能得以治愈。其中血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)是最主要、最常用的药物[28]。

4 内分泌治疗药物的心脏毒性

内分泌治疗是乳腺癌治疗的组成部分，应用药物包括三苯氧胺以及来曲唑、阿那曲唑等第3代芳香化酶抑制剂。三苯氧胺与雌激素受体结合具有心脏保护作用。而第3代芳香化酶抑制剂在绝经后女性乳腺癌患者中应用的三期临床试验显示，与安慰剂组比较，第3代芳香化酶抑制剂并不增加心脏损害的危险性；但与三苯氧胺组比较，第3代芳香化酶抑制剂组高脂血症和冠心病的相对危险性增加[29]。

5 心脏毒性的评价方法及治疗策略

目前尽管新的检测方法不断出现，但是能够被广泛应用于临床的早期检测心脏损伤的方法仍未得到。超声心动图[30]是目前临床中监测心肌损害最常用的方法，但是由于左心室收缩力具有强大的储备功能，只有出现严重的或者是整体的心脏功能受损时，才会导致心脏的形态结构以及左心室收缩功能指标的异常改变。因此对心脏损害的早期监测并不敏感。组织多普勒成像能够非常准确的显示出特定部位心肌的运动情形，常见的显示方式有组织速度显像、应变率显像等更有利于心脏舒张功能障碍以及早期亚临床心功能改变的检测。生化标记物如脑钠肽和心肌肌钙蛋白,是检测心肌和心功能受损的敏感指标，且可动态观察其变化。如果其值在应用抗肿瘤治疗后迅速上升,提示预后不良。对于化疗药物所致的心脏毒性，ESMO在临床实践指南中指出:为了有效降低心脏毒性的发生风险[31]，建议在应用抗肿瘤药物化疗结束时、结束后12、24、36、72 h和1个月定期监测患者血清心肌肌钙蛋白变化，在化疗结束时和结束后72 h定期监测患者血清脑钠肽变化。

近年来许多数据表明，乳腺癌患者非乳腺癌死亡率尤其是心源性死亡因素所占比重明显增大。目前由于对于很多抗肿瘤药物心脏毒性的确切机制尚不十分清楚，既往针对抗肿瘤药物心脏毒性的临床试验，也很少关注亚临床状态的无症状性左心室功能不全阶段，因此对于抗肿瘤治疗所致心脏毒性、尤其是慢性心脏毒性的防治工作在临床中常常被肿瘤医师所忽视，同时也并未引起心血管医师的充分重视。即使患者已存在早期心力衰竭的临床表现，也常被忽视，因此阻碍了提高预后的可能性。由此可见监测、防治由抗肿瘤治疗所致的心脏毒性，需要心血管专科和肿瘤专科医师高度重视、共同努力、密切合作，全面客观认识各种抗肿瘤治疗方法及药物的作用和代谢机制、相互作用以及毒副反应，制定抗肿瘤方案前应对患者的肿瘤情况和各项器官功能进行全面了解，充分评估治疗的获益及潜在风险，必要时积极联合应用心脏保护药物。治疗期间和治疗后应对心脏毒性情况密切监测、定期随访，从而尽可能降低心脏毒性的发生风险。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.24.033

项目来源：河北省医学科学研究重点课题计划(编号：ZD20140503)

050011 石家庄市，河北医科大学第四医院心内科(孙芳毅),科研处(施靖),神经外科(刘英姿)

R 737.9

A

1002-7386(2016)24-3792-04

2016-07-20)