吴凯悦 金晶 许春姣

中南大学湘雅医院口腔医学中心口腔内科 长沙 410008

Dickkopf 1与骨破坏性疾病的关系

吴凯悦 金晶 许春姣

中南大学湘雅医院口腔医学中心口腔内科 长沙 410008

Dickkopf（DKK）1是一种分泌型糖蛋白，为无翅型小鼠乳房肿瘤病毒整合位点家族（WNT）信号转导通路的重要抑制因子之一，可通过与低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6等WNT受体复合体的结合来抑制WNT信号转导通路的信号转导。DKK1既在骨质疏松症、类风湿关节炎、多发性骨髓瘤和牙周炎等疾病中都存在着异常表达，亦在骨代谢中发挥重要的作用。本文就近年来DKK1与骨破坏性疾病的关系等研究进展作一综述，以抑制骨破坏和修复骨损失为最终研究目的，为治疗牙周炎和获得牙槽骨再生寻找新的途径。

Dickkopf 1； 骨破坏； 牙周炎； 牙周膜干细胞

无翅型小鼠乳房肿瘤病毒整合位点家族（win- gless-type mice mammary tumour virus integration site family，WNT）信号转导通路在细胞内共有4条：经典信号转导通路、WNT/钙离子信号转导通路、平面细胞极性（planar cell polarity，PCP）信号转导通路（WNT/PCP通路）以及调节纺锤体定向和不对称细胞分裂信号转导通路[1]，其中经典信号转导通路对骨的形成起着至关重要的作用。在无WNT信号转导的前提下，糖原合成酶激酶

（glycogen synthase kinase，GSK）3β、轴抑制蛋白（axis inhibitor，Axin）、结肠腺瘤性息肉蛋白（adenomatous polyposis coli，APC）和酪蛋白激酶（casein kinase，CK）Iα组成β-连环蛋白降解复合物。β-连环蛋白被该复合物磷酸化后，其产物被遍在蛋白（俗称泛素）-蛋白酶体系统彻底降解。WNT配体通过与细胞表面的低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor-related protein，LRP）家族和卷曲蛋白（frizzled，Fzd）受体家族结合激活经典WNT信号转导通路，以抑制Axin/APC/CKIα/GSK3β组成的复合物，减少其对β-连环蛋白的降解[2-3]。在细胞质中，未降解的β-连环蛋白得以累计并进入细胞核，而后与T细胞因子（T cell factor，TCF）/淋巴细胞样增强因子（lymphoidocyte enhancer factor，LEF）结合[3]，开启下游靶基因的转录。

在细胞外，WNT信号转导通路受到多种分泌型蛋白质的调节。根据作用方式，WNT拮抗剂分为2类[4]：第一类包括WNT抑制因子（WNT inhibitory factor，WIF）1、Cerberus和分泌型卷曲相关蛋白（secreted frizzled-related protein，sFRP）家族，它们通过直接结合WNT来抑制WNT信号转导；第二类迄今发现的只有Dickkopf（DKK）家族，DKK通过与LRP5/6等WNT受体复合体的结合来达到抑制WNT信号转导的目的[5]。DKK1最初发现于非洲蟾蜍的胚胎细胞中，而人的DKK1基因定位于人体内10号染色体上。DKK1是β-连环蛋白的下游靶基因，受β-连环蛋白的调控[6-7]。自人的HK293T细胞中提取的DKK1的相对分子质量约为4.5×104，各肿瘤细胞中的DKK1的相对分子质量都在（3.5~44.5）×104之间[8-9]。半胱氨酸（cysteine，Cys）1/2在DKK1结构中高度保守，所有的DKK家族成员均含有10个保守的Cys2残基，而且在抑制WNT经典信号转导通路中起着决定性的作用[10]。DKK1的调节受胆骨化醇（俗称维生素D3）、肌节同源盒蛋白（muscle segment homeobox，MSX）、黄体酮和P53等多重因素的影响。迄今有关DKK1结构和功能的研究非常多，但其中大部分都是与WNT 信号转导通路相关的[11]。

DKK1是一种分泌型糖蛋白，其家族成员包括DKK1~4。DKK与LRP6的直接结合，可抑制WNT信号转导通路的信号转导[10]。DKK2对WNT信号转导通路有双向调节作用，既是激动剂又是拮抗剂。DKK2对WNT的拮抗机制与DKK1相似，皆能拮抗WNT1和WNT8诱导的β-连环蛋白/TCF依赖性转录，与Krm（Kremen）和LRP6结合；但其与DKK1相比较，DKK2表达水平偏低。无Krm存在时，DKK2与LRP单独结合并不能抑制WNT信号转导通路的信号转导，只有当Krm存在时，DKK2才能发挥拮抗剂作用。DKK2和DKK1两者不同的N-信号肽导致两者的功能不同[12]。DKK3定位于11q15.1上，是与死亡相关联的特征性基因。在许多癌细胞中，DKK3表达增强。同时DKK3也是肿瘤抑制基因之一，但DKK3作用于WNT信号转导通路的机制还不清楚[13]。DKK4与DKK1一样，都是通过与Krm和LRP的结合来抑制WNT信号转导通路的信号转导的[4]。DKK1是目前研究较多的DKK家族成员。

DKK1受体主要有二：一是环状结构域（kringle）的Krm蛋白受体，一是LRP5/6。DKK1抑制WNT/β-连环蛋白信号转导通路依靠这两种受体介导：l）DKK1与WNT竞争细胞表面的受体LRP5/6，导致LRP5/6不能与Fzd和WNT形成三聚体复合物，无法激活WNT蛋白，从而阻断了下游信号的启动；2）Krm、DKK和LRP5/6形成另一种新的三聚体复合物，这种复合物可被细胞快速内吞，从而把LRP5/6从细胞膜表面清除，WNT信号转导通路的信号转导进一步被抑制[9]。

1 DKK1/WNT与骨代谢

研究[14]显示，DKK1可以抵消由WNT介导影响的骨细胞分化及向脂肪细胞化。即在前体脂肪细胞成脂化开始的前6 h，DKK1 mRNA及其蛋白质短暂上升并伴随细胞质细胞核内β-连环蛋白下调；而在3T3-L1前体脂肪细胞中，DKK1基因表达可以促进其成脂化。MSX2是成骨细胞（osteoblast，OB）的同源域转录因子，在Msx2基因过表达的改造小鼠体内，成脂化被抑制，骨形成和骨量增加，结果缘于增加了Wnt7a和Wnt7b的表达，Dkk1基因表达下降。在体外对C3H10T1/2骨先质细胞的试验显示，Msx2抑制了Dkk1启动子活性，同时减少核染色质中与Dkk1相关的RNA聚合酶。预示DKK1抑制了成骨的发生并诱导了成脂化，有效地干预了间质干细胞的分化途径[15]。

DKK1与LRP5的结合是人骨组织中WNT信号转导通路最具特征性的调节机制[16]。LRP5获得性功能突变体修改了表皮生长因子样域（即LRP5 βpropeller 1区），阻止了DKK1与LRP5的相互作用，造成了骨密度增高症（high bone mass，HBM）以及下颌、颊部、舌部的外生骨疣[17-18]。HBM患者体内的LRP5蛋白并不像健康个体对DKK1介导的抑制作用那样敏感[18]。

将重组骨形态发生蛋白（recombinant bone morphogenetic protein，rBMP）2植入小鼠肌肉后，WNT配体和受体上调，激活β-连环蛋白介导的TCF依赖的转录活性，可促进软骨内的骨形成。在此动物模型中，DKK1抑制了β-连环蛋白信号以及软骨生成和骨生成，因此阻止了软骨内的骨形成[19]。

WNT家族及其相关成分在骨代谢过程中亦发挥了至关重要的作用，其主要是通过促进OB的增殖和分化来起到促进骨形成的。WNT/β-连环蛋白对OB分化及其功能的促进作用体现在以下阶段。1）激活经典WNT信号转导通路不仅促进OB分化，而且抑制其向软骨细胞或脂肪细胞分化。通过加强WNT/β-连环蛋白的活化，OB中碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）表达增强[20]，敲除β-连环蛋白基因后，前OB无法分化为成熟的OB反而分化为软骨细胞，而且DKK1均可抑制这些作用[21]。2）WNT/β-连环蛋白同时促进OB的增殖和分化。骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）2或印第安刺猬蛋白（Indian hedgehog，IHH）对OB分化的促进作用会随着WNT/LRP5信号转导受抑制或DKK1表达增强而受到抑制[20]；去除小鼠的Lrp5基因，OB的增殖率会明显降低，会出现较严重的骨质疏松症[22]。3）WNT/β-连环蛋白促进OB合成和分泌胞外基质，其分泌的胞外基质进一步促进前OB成熟[21]。

研究表明，WNT信号转导通路还可通过抑制程序性OB死亡来促进骨形成。Lrp5基因缺失的小鼠较健康小鼠的骨量减少，骨密度下降，并出现胫骨骨折的现象[22]。主要因Lrp5基因缺失，WNT信号转导下降，OB功能受抑制，AKP活性下降，矿物质沉积率下降，骨密度降低。另外经5-溴脱氧尿苷检测，OB增殖率下降，但其制程序性死亡率并未发生明显的改变；与上述现象相反，Lrp5基因功能获得性突变小鼠骨量明显增加，其远端股骨骨密度上升，但OB中的AKP活性未发生改变，矿物质沉积率也未发生明显改变，即OB的活性未受到影响[23]。原位末端转移酶标志测定显示，OB和骨细胞程序性死亡下降；因此，Lrp5基因功能获得性突变小鼠主要通过减少骨细胞和OB 程序性死亡来增加骨形成，而且这与因Lrp5基因缺失而导致的骨形成减少不同[24]。

WNT信号转导通路对破骨细胞（osteoclast，OC）的影响大多通过OB产生。OC的形成受到骨保护蛋白配体（osteoprotegerin ligand，OPGL）/核因子-κΒ受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κΒ ligand，RANKL）/核因子-κΒ受体活化因子（receptor activator of nuclear factorκΒ，RANK）系统的精确调节。在OB表面表达的RANKL通过与在OC表面表达的RANK结合，促进OC前体细胞向成熟的OC分化。高表达的OPG与RANK 结合，致使RANKL与RANK的结合减少，从而抑制OC的形成[25]。巨噬细胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating factor，M-CSF）也是OC形成和分化的重要调节因子之一，主要通过调节OPG的量来影响OC的形成和分化。WNT/ β-连环蛋白通过调节OB表面RANKL的表达来调节OC的形成和分化[26]。Spencer等[27]发现，WNT/β-连环蛋白抑制了OB中RANKL mRNA的表达，OC形成减少，骨量增多。Holmen等[28]也发现：β-连环蛋白表达下降，OC大量增殖，骨量降低，骨密度下降；相反，β-连环蛋白表达增多，OC形成减少，骨量增多，骨密度上升。体外研究证实，β-连环蛋白表达降低，OB的形成和矿化受到抑制，同时RANKL表达上升，与此同时，OPG表达下降，导致OC增殖和成熟。Fujita等[29]在DKK家族在间质细胞向OB分化过程中所起的作用时发现，DKK1/2诱导了M-CSF和RANKL的表达，下调了OPG的表达，致使OC形成增多。在间质细胞中，WNT-3A激活了WNT/β-连环蛋白通路，OPG表达上调[30]。Vestergaard等[31]发现，OB还可通过表达和释放sFRP1来抑制OC的形成，其可能的机制是sFRP1直接与RANKL结合。

2 DKK1与骨质疏松症

Wang等[32]在研究中发现，用DKK1反义寡核苷酸（DKK1-AS）可减轻地塞米松对骨组织微结构的伤害，缓解地塞米松对骨小梁体积、骨密度、OB表面积、骨形成率以及骨髓基质干细胞向OB分化的抑制作用。DKK1-AS可抑制脂肪细胞的形成，免疫组织化学显示DKK1-AS可抑制因地塞米松诱导的DKK1表达上升的趋势。DKK1-AS通过调节β-连环蛋白的表达和蛋白激酶B磷酸化来阻止骨髓间质干细胞向脂肪细胞分化。Wang等[33]给予卵巢切除的大鼠每天DKK1-AS治疗（20 μg每千克体质量），28 d后，切除其股骨和胫骨，检测其免疫组织化学、生物学强度、骨密度和体外OC形成率。结果显示：DKK1-AS可改善去除卵巢后引起的骨缺失，增加OB数量，减少OC在骨组织中的量；在去卵巢的大鼠的骨微环境中，正在钙化的软骨细胞和靠近骨小梁内膜的OB中，RANKL 和DKK1表达增强，OPG表达减弱，但在给予DKK1-AS后，RANKL和DKK1表达下降，OPG表达增强；给予DKK1-AS后，去卵巢大鼠的体质量，骨密度和骨质量，股骨的最大负荷量明显提高，还可减少卵巢切除后引起的依赖M-CSF的骨髓巨噬细胞向OC分化。在去卵巢大鼠中，DKK1表达下降，减少骨的缺失。Anastasilakis等[34]选择了31名绝经后骨质疏松患者和16名年龄、性别相匹配的健康对照者，分别检测其血清DKK1，发现前者明显高于后者。

3 DKK1与类风湿关节炎

Diarra等[35]等证实，DKK1参与类风湿关节炎的骨破坏过程：给予DKK1抗体治疗后，关节的破坏及侵蚀趋势得以缓解，骨赘形成；肿瘤坏死因子诱导的DKK1增加。Wang等[36]比较了100名类风湿关节炎患者和40名性别年龄相匹配的健康对照者的血清DKK1质量浓度发现，前者的DKK1质量浓度明显高于后者。Garnero等[37]将病史小于3年的类风湿关节炎患者分为依那西普和甲氨蝶吟（常用类风湿关节炎治疗药）组，分别在不同时期检测DKK1的质量浓度并用Sharp评分统计放射学的改变，比较两者的相关性，最终发现依纳西普组DKK1质量浓度的改变与骨损伤程度呈正相关关系，即DKK1高表达患者较低表达患者更易出现骨缺失，但甲氨蝶吟组并未出现此种情况，具体机制尚不清楚。

4 DKK1与多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种发生于B淋巴细胞的恶性克隆性浆细胞病，溶骨性病变是其重要特征之一，由OB和OC数量或质量失衡所致。DKK1是经典WNT信号转导通路的抑制剂之一，可通过阻断OB分化并间接促进OC形成来参与溶骨的发生。Qiang等[38]发现，把DKK1/2加入骨髓瘤细胞系H929后，抑制了WNT-3a诱导的β-连环蛋白聚集及启动TCF/LEF转录的生物过程。WNT-3a是WNT信号转导通路的促进剂之一，骨髓瘤细胞系OPM2和H929经WNT-3a刺激后，β-连环蛋白的表达明显上升，该现象表明在MM中WNT信号转导通路被激活，与此同时骨髓瘤细胞的形态发生了明显的改变。在骨髓瘤细胞系OPM2、RPMI8226、MM144、H929和Delta47的细胞膜表面均有LRP5/6和Fzd表达。研究还显示，DKK1并未影响骨髓瘤细胞的转移，其原因可能缘于DKK1只抑制WNT经典信号转导通路，而对骨髓瘤细胞的转移行为起作用的是WNT非经典信号转导通路。研究等[24]发现，MM细胞能激活OC的活性并大量分泌WNT信号转导通路抑制剂DKK1，该抑制剂阻止骨髓间质细胞向OB分化，未分化的骨髓间质细胞分泌的白细胞介素（interleukin，IL）-6

进一步促进MM细胞的增殖，这样形成的恶性循环，进一步加重病情。在含DKK1高质量浓度的骨髓基质中培养未分化间质细胞，IL-6在其中的表达明显高于普通基质中培养的未分化间质细胞中的表达。该研究进一步证实了DKK1与MM之间的关系。通过酶联免疫吸附试验检测了80例新诊断的MM患者、20例缺铁性贫血和10例意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）患者骨髓中

DKK1的质量发现，MM组DKK1的质量明显高于另外2组。骨髓中DKK1的质量不仅与骨髓瘤临床分期相关，还与骨髓瘤病的进程及受损数目密切相关。在常规X线片检查未发现骨损害的MM患者骨髓中，DKK1的质量明显低于有骨破坏者。Tian

等[39]利用基因芯片技术发现：与MGUS患者相比较，有溶骨性病变的MM患者有4个表达明显增多的基因，其中DKK1表达明显增高；而在无溶骨性病变或磁共振成像检测无异常的MM患者中，

DKK1表达未出现明显的升高。酶联免疫吸附试验和免疫组织化学检测显示，DKK1在有溶骨性病变的MM患者血浆及骨髓中的表达明显高于无溶骨性病变的MM患者。

5 DKK1与牙周炎

牙周炎是一种以慢性骨破坏为特征的慢性感染性疾病[40]，牙周组织的破坏主要由菌斑中微生物本身及其释放的有毒物质带来的直接伤害和宿主对外来致病菌所产生的免疫应答及炎症反应失衡所带来的间接伤害两种途径引起。最近越来越多的研究着重于牙槽骨代谢的平衡关系，探讨骨代谢中相关分子的化学机制，以骨再生为最终研究目的，希望找到新的治疗方法来抑制骨破坏并修复骨损失。

研究[41]显示与健康对照组相比较，在慢性牙周炎患者的牙龈组织中，WNT/β-连环蛋白的拮抗剂硬化蛋白（sclerostin，SOST）和DKK1 mRNA水平和蛋白质表达明显增高；而在慢性牙周炎患者的血浆样本中，SOST和DKK1 mRNA以及SOST蛋白质水平虽有所提高，但DKK1的蛋白质水平却较对照组无差异性改变。他们认为，DKK1的水平变化与牙周袋深度和临床附着水平密切相关。由此可见，SOST和DKK1作为重要的参与者在牙周炎中发挥了重要的作用，但其具体分子化学机制仍有待探讨。

牙周膜干细胞（periodontal ligament stem cell，PDLSC）是一种从人牙周膜中提取的间质干细胞，具有多潜能性和自我更新能力，在骨的重建与修复过程中可作为一种优质的细胞资源。研究[42]显示，高表达的β-连环蛋白信号可以通过抑制非经典信号转导通路来减少炎症微环境下人PDLSC向OB分化。在DKK1和促OB分化基质的分别培养下的PDLSC，均明显提高了OB的分化。另在DKK1作用7 d后，牙周炎患者与健康对照者PDLSC中的β-连环蛋白水平均下降，牙周炎组下降更明显。在DKK1抑制经典转导通路的同时，非经典信号转导通路中的钙调蛋白激酶（calmodulin kinase，CaMK）2和核因子-κΒ必需调节因子样激酶活性提高。该研究为经典信号转导通路的抑制剂激活非经典信号转导通路并提高OB的分化提供了重要的依据。

对于人牙周膜成纤维细胞（human periodontal ligament fibroblast，hPDLF）来说，WNT/β-连环蛋白的信号可以促使其向OB分化。有研究者[43]用WNT经典信号转导通路激动剂氯化锂培养hPDLF，7 d后发现其碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，AKP）活性及基质矿化程度均有所提高；且在经WNT1处理后的hPDLF中加入DKK1，细胞中原本已升高的AKP活性完全被抵消，这又间接提示WNT在hPDLF向OB分化中起积极作用。也有研究者[44]利用腺病毒感染PDLSC使抑制非编码mRNA （anti-differention noncoding RNA，ANCR）表达下调，证明下调PDLSC中的ANCR不仅可以促进PDLSC增殖，促进其向OB分化，而且ANCR可能是通过WNT信号转导通路调解PDLSC完成这一过程的。研究显示，在细胞内GSK3β mRNA下降的同时，β-连环蛋白的mRNA水平有所升高，然而DKK1 mRNA水平较空白对照组无明显改变。虽然ANCR可以通过WNT信号转导通路调解骨代谢，但其具体机制仍不明了，可能与WNT非经典信号转导通路密切相关。

WNT信号转导通路不仅在牙槽骨代谢中起着十分重要的作用，还与牙周膜的自身调控密切相关[45]。LRP5ACT是一种基因突变大鼠，可以通过Lrp5基因过表达使WNT信号转导通路在组织中的活性增加；而经腺病毒载体携带AdDKK1（adenov irus carrying DKK1，AdDKK1）基因处理后的大鼠则过表达DKK1。据悉，LRP5ACT组大鼠的牙周膜宽度较窄，成骨相关基因表达增加，在RANKL 和OC活性方面呈负相关关系；相反地，AdDKK1组大鼠成骨相关基因表达下降并伴随OC活性增加。由此可以推断，WNT信号转导通路参与了牙周膜组织结构或成分的发生发展，WNT信号转导通路影响牙槽骨与牙周膜之间的平衡关系，而且WNT信号转导通路可能通过OPG/RANKL/RANK系统来调节OC的活性。

6 小结

综上所述，DKK1对WNT信号转导通路的调节是一个十分复杂的工程，其功能大多是通过拮抗WNT信号转导通路的信号转导来实现的，而DKK1在骨代谢和骨破坏性疾病以及牙周炎等方面均存在极大的研究价值，相信随着对DKK1表达和功能的深入研究以及进一步阐明其与WNT信号转导通路共同作用的关系与机制，DKK1/WNT信号转导通路必将成为上述疾病治疗的重要靶点，也将为牙周病的骨再生治疗带来福音。

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（本文采编 王晴）

Relationship between Dickkopf 1 and bone destruction

Wu Kaiyue, Jin Jing, Xu Chunjiao. (Dept. of Oral Medicine, Center of Stomatology, Xiangya Hospital of Medicine, Central South University, Changsha 410008, China)

This study was supported by the Ministry of Education to Return Personnel Research Start Fund(2012940) and Science and Technology Project of Hunan Province(S2013F1023).

Dickkopf(DKK) 1 is an important inhibitory factor of the wingless-type mice mammary tumour virus integration site family(WNT) signal transduction pathway. DKK1 binds to the low-density lipoprotein receptor-related protein-5/6 of the WNT receptor to inhibit the signaling pathway. DKK1 is abnormally expressed in osteoporosis, rheumatoid arthritis, multiple myeloma, and periodontitis. DKK1 also plays a significant role in bone metabolism. This review summarizes the research progress on DKK1 and bone destructive diseases to help establish strategies that can inhibit bone destruction and repair bone defects. This review also provides a basis for the development of novel techniques to treat periodontitis and to promote periodontal bone regeneration.

Dickkopf 1； bone destruction； periodontitis； periodontal ligament stem cell

Q 51

A

10.7518/gjkq.2016.04.015

2015-12-11；

2016-04-12

教育部留学回国人员科研启动基金（2012940）；湖南省科技计划（S2013F1023）

吴凯悦，硕士，Email：359753689@qq.com

许春姣，教授，博士，Email：chunjiaoxu@126.com