张彦景　张建新



·综述与讲座·

MAPK信号转导通路与类风湿关节炎的研究进展

张彦景张建新

MAPK信号传导通路在类风湿性关节炎(RA)的病理过程中发挥重要作用，它的过度活化与滑膜组织炎性增生及其关节软骨组织破坏密切相关。作为一个可诱导的转录因子，MAPK调节着多种基因的表达，多年来，一直被认为是用以治疗RA和其它慢性免疫介导的炎性疾病的一个有前途的靶点。

MAPK;类风湿性关节炎

MAPK是主要遍布于多数细胞内的一种苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶，它可以把细胞外刺激信号转导至细胞核以内，在细胞外刺激到细胞内响应的转导中起重要作用，并由此对不同的细胞活动包括基因表达，细胞周期进程，代谢，迁移，存活，凋亡，分化的调节作出贡献。MAPK是由MAP3K-MAP2K-MAPK 3类蛋白激酶组成, 一旦刺激达到细胞，上游信号通过逐次磷酸化传递至下游应答分子，即MAP3K 先受有丝分裂原刺激磷酸化而激活，然后MAP3K转而磷酸化激活 MAP2K，最后MAP2K磷酸化激活MAPK， MAPK活化进而转入核内，MAPK信号构成了一系列的磷酸化，以此促进相应基因的表达。每个MAPK组都有其自己的系列的上游活化，从而每一个代表特定信号级联。随着研究的深入，MAPK已被证明许多疾病的病理过程和发展途径都与它所包括的家族成员的信号通路有关,以MAPK信号通路作为靶点来治疗和缓解疾病的研究也被陆续报道。而在这些研究报道中,MAPK与类风湿关节炎(RA)的相关研究成为热点之一。

1　MAPK的结构和功能

根据研究,MAPK家族包括五大成员,依次是酪氨酸磷酸蛋白激酶p38(亚型p38α，p38β，p38γ和p38δ)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、细胞外信号调节激酶(Extracellular-signal regulatedprotein kinase,ERK)1/2、ERK3/4和ERK5/BMK1(bigMAP kinase 1)等。MAPK家族激酶具备相同的结构，含有丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，当三肽基序中苏氨酸和酪氨酸被磷酸化，它们都能被上游的的丝/苏氨酸蛋白激酶激活。ERK3/4是MAPK家族中最晚发现的信号转导通路，它是一个非典型的胞外信号调节激酶，其活化环不同于一般的ERK，缺少苏氨酸和酪氨酸残基，拥有一段独特的C端延伸序列[1]。由于发现的较晚，目前的研究还不太成熟，现在研究得最广泛的是p38MAPK、JNK、ERK1/2和ERK5/BMK1(bigMAP kinase 1)。其中p38是MAPK家族控制炎性反应最重要的成员，经过炎症刺激后，可激活诱导内源性免疫细胞如中性粒细胞和单核细胞内的p38。p38激活后可发生核转位，并对许多蛋白激酶和转录因子具有磷酸化和激活的作用，在体液和细胞的自身免疫反应调节中起重要作用；ERK1/2可对细胞外的有丝分裂原信号和生长因子发生效应，激活ERK1/2能阻止细胞死亡，促进细胞增殖；JNK则与细胞凋亡和氧化应激有关；BMK1/ERK5可被紫外线、脂多糖、活性氧簇、低氧、热休克、渗透压及内皮生长因子、细胞因子、神经生长因子等激活,可能与细胞增殖、细胞周期有关。但是MAPK家族各成员间作用并不完全独立，它们之间通过复杂的机制既可相互区别，又可相互调节。许多生长因子、转录因子能够通过跨膜途径和相对应的受体来抑制或激活细胞内的蛋白,经过对应因子介导,阻碍或激活MAPK信号通路。

2　MAPK与类风湿关节炎的关系

类风湿关节炎是是一种慢性、破坏性自身免疫疾病，其特征阶段性的爆发和缓解。当今的治疗一般是基于对患者炎症状态持续的免疫抑制。当疾病处在缓解期时停止治疗，但治疗停止后往往导致炎症重新启动，并进一步爆发。由于机体免疫异常引起的RA发病因素多种多样,所以病因机制尚未探讨清楚。类风湿关节炎特征性的病理改变包括关节滑膜组织炎性细胞浸润、血管翳形成及对关节骨和软骨以及周围组织造成破坏与侵蚀,此病理过程中涉及的细胞主要有滑膜细胞、淋巴细胞、破骨细胞(OC)以及单核/巨噬细胞、血管内皮细胞等。

2.1MAPK与细胞因子的关系关节液中异常增高的细胞因子与RA的发病机制密切相关, 包括各种细胞因子如TNF-α，IFN-γ，IL-1，和通过细胞如单核细胞和巨噬细胞浸润发炎滑膜关节产生的IL-6。RA关节液中细胞因子的水平远远高于正常关节。高水平的细胞因子不断刺激T细胞、破骨细胞、滑膜细胞，导致细胞内的蛋白激酶异常激活和过度的信号传导,从而调控相关基因的过量表达。促炎性细胞因子已靶向用于治疗性抗体或受体拮抗剂，以限制炎性细胞因子生产过剩。对于细胞因子网络的深刻理解，有助于开发更有效的治疗RA的方法。

在类风湿关节炎中，p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶起关键作用，因为它可以通过各种转录和翻译机制调节致病细胞因子如白细胞介素(IL)-1和肿瘤坏死因子(TNF)-α的产生。在RA的滑膜组织中，p38高度表达并被激活，常用的p38 MAPK抑制剂SB203580减少了单核细胞/巨噬细胞，中性粒细胞和T淋巴细胞的促炎细胞因子的产生[2]。在RA的啮齿动物模型中，p38 MAPK抑制剂可以抑制炎症和骨破坏。另外，p38也参加其他炎症相关的事件，如中性粒细胞激活，细胞凋亡，和一氧化氮合成酶的诱导。p38蛋白激酶主要有两个上游激活剂：MKK3和MKK6。在敲除MKK3和MKK6基因的小鼠的研究表明，两者都为充分的体内p38 MAPK激活所必需。磷酸化MKK3/6在RA滑膜特别是在内膜衬里高度表达，磷酸化MKK3和-MKK6的增加加重了骨破坏和在关节炎动物模型滑膜的炎症，MKK3和MKK6可能是激活类风湿滑膜p38 MAPK潜在的途径以致于增强细胞因子和蛋白酶的产生。

JNK在滑膜细胞中对细胞因子的诱导和基质金属蛋白酶(MMP)基因表达起着举足轻重的作用。 它的三种亚型已被鉴定，即JNK 1、2和3， JNK1和2是普遍存在的，而JNK3主要存在于神经组织。 JNK2不足只在关节炎的临床前模型有所显现，但JNK1不足可以减轻滑膜炎症和关节破坏。JNK1也有利于破骨细胞分化，因为JNK1缺失的破骨细胞的祖细胞并不成熟，不能进行骨吸收，分化成破骨细胞。这些都表明，JNK参与RA的滑膜炎症和关节破坏并可能在RA疾病进程中定位。JNK是由两个上游MAPK激酶MKK4和MKK7通过双特异性酶磷酸化激活。两个MAPKs形成具有JNK的复合物，TNF-α和IL-1主要激活小鼠胚胎成纤维细胞的MKK7，而紫外线照射，茴香霉素，热和渗透压休克同时激活MKK4和MKK7。这些数据表明，MKK4和MKK7响应于环境压力或炎性细胞因子分别激活JNK信号通路。

在体外实验中，发现ERK起着细胞因子介导嗜中性粒细胞粘附和聚集的关键作用。ERK在血管中性粒细胞粘附期间可以迅速增加到内皮细胞，并且促进趋向炎症部位的后续反应。有研究发现，在巨噬细胞中ERK抑制显著减少IL-6、TNF-α和IL-1β的mRNA表达。JNK抑制导致c-Jun和ERK活化减少并且三个促炎细胞因子在mRNA和蛋白水平两方面表达均明显减少。另一方面，抑制p38只减少了IL-6蛋白表达，而对IL-1β和TNF-α的表达没有影响。不同刺激的细胞因子可以激活不同的MAPK通路，MAPK又可以调控多种细胞因子的表达，通过炎性细胞因子在免疫细胞中被激活，并在宿主免疫反应的活化中起重要作用，参与减数分裂，有丝分裂和有丝分裂后的多种细胞的调节。

2.2MAPK与滑膜细胞的关系RA以滑膜组织炎性增生、形成血管翳为主要特征,在发病过程中,基质金属蛋白酶、促炎性细胞因子可在滑膜细胞信号转导途径的不同阶段产生效应，使细胞内的蛋白激酶持续性激活,从而引发滑膜细胞信号转导发生异常变化，进而导致滑膜细胞的凋亡失衡和增殖[3]。MAPK信号通路的主要家族成员P38MAPK、ERK1/2和JNK 都能在RA患者的关节滑膜找到 ,且都以活化的磷酸化形式存在。Florian等[4]研究发现前B细胞集落刺激因子(PBEF)可促进滑膜炎症，给予PBEF刺激后，其在RA患者的成纤维滑膜组织大量聚集，P38MAPK活化并向核内移动，磷酸化转录因子如ATF2、MEF2C、SAP1等，诱发IL-8之类的炎症趋化因子和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)大量增加，导致滑膜增厚,形成侵袭性血管翳。Zhang等[5]研究证明在体外培养的胶原诱导性大鼠成纤维样滑膜细胞中，用金雀异黄素进行干预，然后检测p-ERK蛋白和ERK的表达量，得出金雀异黄素可呈剂量依赖性抑制ERK的磷酸过程的结论，金雀异黄素能够通过下调MAPK信号传导通路的酪氨酸激酶来降低ERK的磷酸化，从而调控胶原诱导性关节炎大鼠成纤维样滑膜细胞的增殖和凋亡。趋化素(chemerin)可促进FLS分泌IL-6、MMP3，Kayoko等[6]用Western blot 检测FLS的p38MAPK,MAPK，ERK1/2,JNK1/2磷酸化水平，发现对于FLS，chemerin的刺激作用是通过激活ERK1/2和p38MAPK介导的，给予ERK1/2和p38MAPK的抑制剂可以明显下调由chemerin诱导的IL-6的产生并且抑制chemerin提高的FLS活力。有研究关于气体信号分子 H2S对FLS的作用也同样说明给药干预提高RA患者FLS中促炎因子的表达伴随着p38和ERK1/2 MAPK的激活[4]。

2.3MAPK与T细胞的关系由于致病因素过于复杂，RA发病机制至今还未有定论,有研究认为，首先抗原进行刺激，然后抗体对此作出反应,进而促使T细胞特异性激活是致病的关键因素；同时,异常激活的T细胞可引起各类细胞因子、酶和抗体释放,例如白细胞介素6就已被发现对滑膜、软骨和骨均有破坏作用，由此产生关节滑膜炎性细胞浸润和过度增生,最终导致关节受损乃至畸形。T细胞介导的免疫应答对RA的发生发展意义重大,近年研究发现，T细胞活化可能与p38 MAPK 信号通路有关，p38 MAPK 能够促进 T 细胞活化。Li等[7]发现青蒿琥酯能够抑制小鼠磷酸化 p38 MAPK 的活性表达，通过抑制ConA 诱导的T细胞增殖活化、减少脾指数,下调p38MAPK信号，从而发挥免疫调节作用。有研究表明，在RA患者的外周血和关节滑膜组织中能够检测到趋化因子CCL21及受体CCR7，并且表达异常增高[8]，这证明了CCL21/CCR7在某个信号传导过程中介入了RA的发病过程。Wu等[9]研究发现CCL21/CCR7作为胞外信号分子能够通过激活外周血淋巴细胞的JNK和p38MAPK通路,介导淋巴细胞的迁移,使RA患者淋巴细胞向炎症部位聚集，由此加重炎症。p38 MAPK也可抑制T细胞凋亡，Yu等[10]研究发现Integrin活化诱导的p38 MAPK磷酸化抑制Fas蛋白介导的T细胞凋亡，从而导致滑膜组织里T细胞大量浸润，加重RA患者病情。滑膜组织里大量浸润的T细胞，大多数为辅助性T(Th)细胞,有研究显示，Th1/Th2细胞间失衡是RA的关键发病因素，Th1/Th2细胞失衡导致IL-2和IL-4等细胞因子异常分泌，Pujari等发现Th1/Th2细胞因子分泌是通过P38MAPK通路实现的,抑制p38活性能够改变天然CD4+T细胞向Th1/Th2分化的平衡,诱导其向Th1分化,抑制其向Th2分化。而Th17是新近发现的辅助性T细胞亚群，以分泌产生炎性因子 IL-17 为特征，在RA的发生发展中，Th17/IL-17 的作用也很关键。Hot等[11]发现IL-17亚型IL-17A可诱导MAPK家族的ERK, p38和JNK三种信号通路并且下调转录因子AP-1和 p65 NF-κB。这都表明MAPK和T细胞介导的RA具有非常复杂的关系。

2.4MAPK与破骨细胞的关系骨是一个由破骨细胞骨吸收和成骨细胞骨形成的不断重塑的动态组织。因此，对于紧密调控骨重塑的关键是要维持骨动态平衡。刺激破骨细胞或破骨细胞的数量增加的不平衡则会引起和骨吸收有关的骨骼疾病，例如类风湿性关节炎，在炎症过程中，多种生长因子和细胞因子增加诱导破骨细胞分化和活化，它的异常活化和过度增殖，会促进软骨基质的降解，打破骨代谢的平衡从而导致骨破坏。研究表明，在骨骼发育和骨稳态形成的关键阶段，MAPKs特别影响破骨细胞的形成和分化。破骨细胞通过核刺激因子受体(RANK)及核刺激因子受体配体(RANKL)介导骨破坏，在破骨细胞的前体和破骨细胞中RANKL与 RANK结合， RANKL激活后，破骨细胞明显趋于分化，迁移，破骨细胞的相关基因及其转录因子，包括TRAP的表达，CTSK和CTR均增加，随着RANK信号传导的下游是MAPK的三大亚型(ERK 1/2，JNK和p38 MAPK)，MAPK家族有各自负责的各种细胞反应，包括细胞增殖，分化和凋亡。

有研究显示，一种类黄酮的物质Herbacetin可以明显抑制RANKL诱导的破骨细胞分化和形成， mRNA的结果显示其抑制作用导致破骨细胞相关的基因，包括RANK，抗酒石酸酸性磷酸酶，组织蛋白酶K、基质金属蛋白酶-2和-9的下调，和mRNA的结果一致的是证实Herbacetin阻断了RANKL介导的下游JNK信号激活，从而发挥抑制作用；Ming等[12]的研究结果也表明蛇床子素通过 RANK+RANKL/JNK 途径抑制骨吸收和破骨细胞的分化，从骨吸收和细胞凋亡率的结果分析，在破骨细胞成熟分化过程中，JNK1/2蛋白的磷酸化水平明显被抑制，从而影响其信号传导。

ERK在RANKL介导的破骨细胞分化中的作用也至关重要，ERK1和ERK2和丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶有84%的同源性。当细胞外丝裂原刺激时，RAS-RAF-MEK级联磷酸化并且激活ERK1和ERK2，然后磷酸化执行正常和恶性细胞功能的胞质和核因子，从而起到包括基因表达，有丝分裂，迁移和调控细胞凋亡的作用。体内遗传研究表明在多个细胞谱系， ERK1和ERK2发挥重要作用，在成骨细胞谱系ERK1和ERK2的破坏导致RANKL产生，进而导致破骨细胞随后减少。有研究对破骨细胞进行功能测定，条件性的敲除小鼠产生破骨细胞的骨髓祖细胞Erk1-/-和造血细胞ERK2(Mx1Cre + Erk2flox / FLOX)，然后比较野生型小鼠和敲除ERK1(的BMMNC)-/-和ERK2-/-小鼠的骨密度[13]。通过迁移细胞的显微照片和TRACP染色来发现，与野生型(WT)培养物相比，缺失Erk-/-的小鼠明显减少细胞迁移的数量并且减少破骨细胞的形成区域。Erk基因缺失损害破骨细胞的迁移和骨吸收，Erk在调节破骨细胞分化，迁移，骨吸收和骨矿物质密度方面起关键作用。并且在破骨细胞前体细胞中ERK1比ERK2做为抗体有更高的亲和力，ERK1具有比ERK2更高的表达水平。

一些研究已经表明p38是参与破骨细胞分化的，并且在破骨细胞的分化过程中RANKL介导的NFATc1的诱导在M-CSF的存在条件下已经显示由p38信号通路来介导。此外，通过衰减由M-CSF和RANKL诱导的p38激活，可以显著抑制骨髓巨噬细胞(BMM)的破骨细胞生成。P38破骨细胞的前体和成熟破骨细胞高度表达，在体外实验中采用RAW264细胞系和初级骨髓细胞，加入选择性的p38抑制剂，破骨细胞中的p38表达下降，呈现p38信号分量的显性负形式，在这些细胞中，P38通过RANKL刺激RANK的下游激化破骨细胞形成，成熟和骨吸收。与这些数据一致的是，后天发育缺失P38编码基因的小鼠在正常生理条件下显示减少了破骨细胞数，降低骨吸收并且增加骨量，并且针对TNF-α的诱导的关节炎和全身的骨损失有所保护。p38抑制剂已经显示出通过减轻关节退化和疼痛抑制两种BMM分化为破骨细胞，它们还表现出抗关节炎活性和诱导细胞凋亡。

3　MAPK与RA的治疗

在免疫介导的RA的炎症、增生和骨破坏三大病理过程中,MAPK都起着重要的调节作用。有研究表明，胶原诱导的关节炎大鼠给予MAPK信号转导通路抑制剂后，在抑制滑膜炎症、骨质破坏和关节软骨的破坏方面，与未给信号通路抑制剂组相比有显著性差异[14]。Rubbert[15]在治疗RA的新激酶抑制中也提到MAPK抑制剂。把MAPK信号通路作为治疗靶点,然后针对其信号传递中的各个阶段抑制其活化,现在已经成为治疗类风湿关节炎的一个热点。

ERK正常定位于胞浆，当被激活后转位至胞核，调节转录因子活性，产生相应的细胞效应，继而调控细胞增殖。在类风湿关节炎患者的滑膜成纤维细胞、T细胞中p-ERK的表达明显增高，降低ERK的磷酸化，可以抑制RA成纤维滑膜细胞增殖并且缓解RA炎症。抑制ERK1/2的活化可以显著增强TGF-β诱导的体外的iTreg细胞分化，从而导致抗炎性细胞因子的亢进，Nah等[16]在经表皮生长因子刺激的原代培养的RA患者FLS中，提前给予ERK1/2特异性阻断剂，结果发现炎性介质COX-2和前列腺素E的产生显著减少，这说明需要活化ERK1/2MAPK信号通路才可能产生前列腺素E和炎性介质COX-2。 Ohori等[17]也发现在胶原诱导性关节炎小鼠模型中，给予ERK的选择性抑制剂FR180204，可以显著抑制T细胞的活化，通过调节此通路，有可能改善RA的病情。

当机体发生炎性反应时, p38MAPK信号激活，使血液中的白细胞从血管中游离出浸润到炎症局部，并且促进巨噬细胞产生IL-6、IL-1、IL-1β、TNF-α等炎性因子,通过调控细胞因子及炎症相关蛋白的转录，从而影响炎性反应的进程。Chen等[18]研究也表明p38MAPK抑制剂对关节软骨有一定得保护作用，它能够通过减少抑制Fas途径介导的软骨细胞凋亡来减少Ⅱ型胶原的降解，并且抑制TNF-α、IL-6、IL-1等炎性细胞因子。以p38MAPK信号通路为作用靶点，有可能减轻RA软骨破坏。

大量实验提示JNK的活化在细胞增殖、细胞凋亡、应激反应中发挥重要作用，Mun等[19]发现在类风湿关节炎的炎性细胞趋化中，单核细胞趋化蛋白(MCP-1)起关键作用，而JNK抑制剂可以明显的减少NO和MCP-1的产生，与此同时也减少通过NO途径诱导的软骨细胞凋亡。在体外培养的胶原诱导性大鼠成纤维滑膜细胞中，用JNK抑制剂进行干预可以下调MMP-1、MMP-3的产生，从而减轻关节及软骨的破坏，缓解炎症。针对滑膜组织，研究发现，通过活化细胞JNK信号转导通路，趋化因子可以诱导滑膜血管新生，经过实验组和空白对照组比较显示， JNK抑制剂可以抑制血管新生。

综上所述,MAPK信号通路对于类风湿关节炎的影响, 随着研究的不断深入, 已经有了新的认识。异常MAPK的活化与引发类风湿关节炎的许多因素有关，如今国外众多制药公司将目标集中在MAPK的靶向研究。寻找适合抑制MAPK信号通路的具有类风湿关节炎潜在治疗作用，为临床治疗类风湿关节炎开拓了新的思路。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.17.036

050011石家庄市，河北医科大学第一医院(张彦景);河北省疾病预防控制中心(张建新)

R 593.22

A

1002-7386(2016)17-2677-05

2016-03-13)