侯雪莹，万 阔

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院口腔科，北京100730

儿童单纯口服咪达唑仑的药代动力学

侯雪莹，万 阔

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院口腔科，北京100730

咪达唑仑，口服;药代动力学;儿科

咪达唑仑是一种具有抗焦虑、镇静、催眠、中枢性肌肉松弛及顺行性遗忘作用的苯二氮卓类药物，口服给药便捷有效，小儿更易于接受［1］。国外咪达唑仑商品主要有Dormicum、Versed等，剂型有注射液、糖浆和片剂;国内商品主要为力月西，剂型有注射液和片剂。国外对儿童单纯口服咪达唑仑的药代动力学研究较为成熟，主要针对剂量报道［2］，但有关儿童口服咪达唑仑药代动力学参数与镇静效果关系的数据不多;国内对儿童口服咪达唑仑药代动力学鲜有研究，无单纯口服研究，复方口服研究仅有1篇，为2005年我国学者采用高效液相色谱法测定氯胺酮 (含咪达唑仑)血药浓度的报道［3］。本文主要针对国外儿童单纯口服咪达唑仑药代动力学研究进行综述。

儿童口服咪达唑仑的年龄分布

现有儿童口服咪达唑仑的研究对象年龄从出生3 d～16岁不等。de Wildt等［4-5］对早产儿 (妊娠25～35周出生后3～13 d)口服咪达唑仑注射液进行药代动力学研究，发现早产儿每单位时间中央室药物清除的表观容积为0.16 ml/(kg·min)，明显低于儿童及成人［14.0～40.0 ml/(kg·min)］。其他学者研究对象的年龄基本在6个月～16岁之间，其中2～12岁年龄段的研究最多。有学者认为不同年龄段儿童之间存在药代动力学差异，根据美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration，FDA)儿童临床药物研究指南［6］将研究对象分为6个月～2岁、2～12岁、12～16岁3个组进行研究，结果发现2～12岁年龄组药物代谢率稍高于其他两组［7］，说明年龄可能影响咪达唑仑药代动力学。我国王洪允等［8］通过对成人口服咪达唑仑研究，认为年龄、性别对咪达唑仑药代动力学有一定影响，也印证了年龄确实可能是咪达唑仑药代动力学的影响因素之一。

儿童咪达唑仑的给药途径

儿童咪达唑仑的用药方式有多种，除口服外，还有静脉注射、肌肉注射、鼻黏膜滴注、灌肠等。有学者比较静脉注射、肌肉注射、灌肠、口服4种途径给药的药代动力学，发现静脉和肌肉注射达峰时间最短而口服达峰时间最长，但口服和灌肠的药物清除率均显著高于非肠道给药组［9］。还有学者比较口服、鼻内、灌肠3种给药途径的药代动力学，发现鼻内滴注起效时间短于口服和灌肠，而血药浓度高于口服和灌肠，虽然鼻内给药效果较口服和灌肠好，但可能存在呼吸抑制的风险，且鼻内给药可经过嗅神经传入中枢神经系统，而咪达唑仑的神经毒性目前并未得到验证，故不建议使用，若确需鼻内给药应该在呼吸监管下使用［1，10］。也有学者比较口服与静脉途径给药的药代动力学，结果发现口服生物利用度显著低于静脉途径，但药物清除率却高于静脉途径，这些药代动力学差别很可能是口服药物的首过消除效应所致［7］。显然口服是一种方便安全的用药方式，但首过效应使药物在患者体内的浓度存在不确定性，可能出现镇静过浅或过深，为此需要更多口服途径的研究为临床医师用药提供证据。

儿童口服咪达唑仑的药物剂型

市场上销售的咪达唑仑剂型种类繁多，有片剂、注射液、糖浆等，上述剂型均可用于口服。但因片剂和注射液口感较苦，即使用糖水漱口仍会有部分儿童不配合，为改善口感，有些学者将咪达唑仑制成口味独特的棒棒糖 (含阿托品)或在药物中添加西柚汁供儿童口服，结果发现咪达唑仑血药浓度和生物利用度均有提高，增加了镇静深度，这可能跟西柚汁等甜味剂抑制咪达唑仑代谢相关酶有关［11-12］。有学者研究商品型咪达唑仑糖浆与咪达唑仑注射液混合单纯糖浆给药的药代动力学差别，结果显示同等剂量下混合糖浆的镇静效果及血药浓度水平均高于商品型糖浆，这可能与药物中加入的甜味剂改变了药物的pH值等影响吸收的因素有关［13］。另外有学者为增强镇静效果自行配制复方口服液 (含阿托品、咪达唑仑、氯胺酮)，发现虽然峰浓度及达峰时间与之前报道有差异，但镇静效果佳［3］。近年来有学者提出脂质包裹咪达唑仑剂型，以期达到好的效果，目前正处于实验室阶段［14］。咪达唑仑口感差遭到患儿拒绝是临床常见问题，而甜味剂等加入对药代动力学有较大影响，故研制出口感佳且不影响代谢的咪达唑仑口服制剂对于临床应用会有很大帮助。

儿童口服咪达唑仑的药物剂量

现有研究中除了早产儿给药剂量为0.1 mg/kg，其他儿童给药量在0.15～1.0 mg/kg之间。有学者将研究分为0.15、0.30、0.45和1.0 mg/kg剂量组，发现0.45与1.0 mg/kg剂量组峰浓度分别为59.5和82.0 ng/ml，相较于其他两组镇静效果佳且不延迟恢复［9］。也有学者以0.25、0.5和1.0 mg/kg为3个剂量组，发现剂量越大，服药后达到镇静的满意度越高，血药峰浓度 (Cmax)为45、123和185 ng/ml时曲线下面积 (area under the curve，AUC)分别为137、356和684 ng/(h·ml)，咪达唑仑Cmax和AUC与剂量呈非线性增长关系［7，15］。显然给药剂量会对药物浓度产生最直接的影响。

儿童口服咪达唑仑血药浓度测量方法

儿童口服咪达唑仑血药浓度的测量方法诸多，有气相液相色谱法、气相液相电子俘获法、气相化学负离子色谱法、气相质谱法、高效液相色谱法等，目前高效液相色谱法最为常用。气相色谱主要利用物质沸点的差异实现混合物分离，而液相色谱主要根据分子极性的差别实现混合物的分离［16］。

儿童口服咪达唑仑的药物代谢

咪达唑仑的吸收和分布

儿童口服咪达唑仑，无论何种剂型，因存在肝脏和肠道首过效应，其生物利用度在15%～49%之间，与静脉 (100%)、肌肉 (87%)、灌肠 (18%)给药比较，生物利用度最低，且生物利用度似乎并不随着剂量的增加而增加，反而呈现微弱的下降趋势［4，9］。早产儿生物利用度 (49%)相对于半岁甚至更大儿童的生物利用度 (35%～37%)更高，这可能与低龄儿童肝肠首过机制相关组织发育未成熟有关［4，15］。儿童口服咪达唑仑后，除了早产儿在服药后2 h才能达到峰浓度，其余年龄段儿童在0.5～0.8 h即可达到峰浓度且不受剂量影响［3-4，9，15］。口服剂量与峰浓度呈非线性增长关系，同等剂量下不同研究所示峰浓度略有差异，考虑与儿童年龄不同、血药浓度测定方法不同有关。0.1 mg剂量组是早产儿服用量，其他剂量组(0.15、0.25、0.45、0.5、1.0、5.0 mg)为6个月～16岁儿童服用量，早产儿作为儿童中的特殊组别，药物峰浓度与其他年龄段儿童差异大，用药需特别谨慎［3-4，9，15］。同等0.15 mg剂量给药，口服AUC低于静脉和肌肉注射等方法［9］;而同等年龄下，AUC随着剂量的增加呈非线性增长［15］。

咪达唑仑的代谢和清除

咪达唑仑主要由肝脏和肠CYP3A4/5酶催化代谢，代谢物与葡糖醛酸结合成葡糖醛酸苷后经肾脏排出体外。儿童口服咪达唑仑后其药物清除率显著高于静脉和肌肉注射等方式，与灌肠法相似［9］。早产儿药物半衰期为7.6 h，约为其他年龄段儿童半衰期的两倍 (3.7～4.8 h)，这可能与CYP3A4/5酶发育不完全有关［4，15］。6个月～16岁儿童的药物半衰期 (3.7～4.8 h)与成年人半衰期 (2.96 h) 无明显差异［15，17］。

儿童口服咪达唑仑药物浓度与镇静效果的关系

有学者采用极简易量表，即1分清醒，2分昏睡评估镇静效果，发现咪达唑仑血药浓度达150 ng/ml或者其代谢产物1-羟基咪达唑仑达75 ng/ml时，镇静效果好，但此评价量表过于简易，缺乏分层［18］。另有学者采用5分镇静量表和4分焦虑量表评估，结果发现咪达唑仑血浆浓度约大于75 ng/ml时可以取得稳定满意的镇静效果［15］。还有学者采用国际标准化镇静评分(observer's assessment of alertness/sedation，OAA/S)系统，发现咪达唑仑血药浓度大于70 ng/ml时镇静效果稳定［13］。不论采用何种量表，均可能出现偏倚，但可以看出的是咪达唑仑血药浓度达到70～75 ng/ml时便可产生良好稳定的镇静效果，至150 ng/ml时镇静程度较深。

小结

对儿童单纯口服咪达唑仑药物的药代动力学研究，不能单纯使用国外儿童研究数据指导国内儿童用药。国内儿童单纯口服咪达唑仑的药代动力学数据空白，需要更多研究为国内临床用药提供证据和指导。

［1］王燮，谭玲，姚玉笙．咪达唑仑应用于小儿术前镇静的研究进展［J］．华西医学，2014，29:1178-1181．

［2］Pacifici GM．Clinical pharmacology of midazolam in neonates and children:effect of disease-a review［J］．Int J Pediatr，2014，2014:309342．

［3］张锦，丁平田，邱峰，等．高效液相色谱法测定术前儿童口服复方氯胺酮的血药浓度［J］．中国临床药理学杂志，2005，21:50-53．

［4］de Wildt SN，Kearns GL，Hop WC，et al．Pharmacoinetics and metabolism of oral midazolam in preterm infants［J］．Br J Clin Pharmacol，2002，53:390-392．

［5］de Wildt SN，Kearns GL，Murry DJ，et al．Ontogeny of midazolam glucuronidation in preterm infants［J］．Eur J Clin Pharmacol，2010，66:165-170．

［6］US Food and Drug Administration．General clinical pharmacology considertations for pediatric studies for drugs and biological products［S/OL］．(2014-12-09)．http://www．federalregister.gov/articles/2014/12/09/2014-28716/general-clinical-pharmacology-considerations-for-pediatrics-studiesfor-drugs-and-bioligical-products．

［7］Reed MD，Rodarte A，Blumer JL，et al．The single-dose pharmacokinetics of midazolam and its primary metabolite in pediatric patients after oral and intravenous administration［J］．J Clin Pharmacol，2001，41:1359-1369．

［8］王洪允，陈霞，江骥，等．年龄和性别对于咪达唑仑药代动力学特征的影响:中国药学会药物临床评价研究专业委员会2015年学术年会会刊［C/OL］．北京:中国药学会，2015.http://cpfd.cnki.com.cn/Article/CPFDTOTALYYWS201507001032.htm．

［9］Payne K，Mattheyse FJ，Liebenberg D，et al．The pharmacokinetics of midazolam in paediatric patients［J］．Eur J Clin Pharmacol，1989，37:267-272．

［10］Malinovsky JM，Populaire C，Cozian A，et al．Premedication with midazolam in children．Effect of intranasal，rectal and oral routes on plasma midazolam concentrations［J］．Anaesthesia，1995，50:351-354．

［11］Goho C．Oral midazolam-grapefruit juice drug interaction［J］．Pediatr Dent，2001，23:365-366．

［12］Shigemi K，Kanbayashi Y，Ohta T，et al．Midazolam-atropine lollipop for pediatric premedication［J］．Masui，2000，49:496-503．

［13］Brosius KK，Bannister CF．Midazolam premedication in children:a comparison of two oral dosage formulations on sedation score and plasma midazolam levels［J］．Anesth Analg，2003，96:392-395．

［14］Tomoyasu Y，Yasuda T，Maeda S，et al．Liposome-encapsulated midazolam for oral administration［J］．J Liposome Res，2011，21:166-172．

［15］Marshall J，Rodarte A，Blumer J．Pediatric pharmacodynamics of midazolam oral syrup［J］．J Clin Pharmacol，2000，40:578-589．

［16］范玲，于栋伟．高效液相色谱法在血药浓度监测中的应用进展［J］．山东医药，2015，2015:100-102．

［17］郭涛，毛桂福，夏东亚，等．马来酸咪达唑仑片在汉族健康人体内的药动学研究［J］．中国药房，2010，21: 895-897．

［18］Johnson TN，Rostami-Hodjegan A，Goddard JM，et al．Contribution of midazolam and its 1-hydroxy metabolite to preoperative sedation in children:a pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis［J］．Br J Anaesth，2002，89:428-437．

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1674-9081(2016)04-0300-03

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.04.012

2015-11-24)