田佳鑫，何文俊，侯 倩

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

2 解放军总医院附属第一医院创伤外科研究室，北京市，100048

3 解放军总医院基础医学所，北京市，100853

含银敷料安全有效性评价的思考

【作者】田佳鑫1，何文俊2，侯 倩3

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100044

2 解放军总医院附属第一医院创伤外科研究室，北京市，100048

3 解放军总医院基础医学所，北京市，100853

该文对含银敷料现状进行了介绍，并对其安全有效性的评价进行思考，以期对该类产品的申报注册有所帮助。

含银敷料；安全性；有效性；申报注册

0 引言

含银敷料以其优良的抗菌性能已经在临床上得到了广泛应用，但其中所含的银化合物也是把双刃剑，带来收益的同时也存在风险。本文对该类产品的监管情况进行了简单介绍，并归纳了该类产品安全有效性评价中常见的问题，以期对相关人员有所帮助。

本文中的含银敷料是指，含有银化合物、通过释放银离子而获得抗菌性的一类敷料，以敷料作用为主，含银物质释放银离子抗菌为辅，不包括含纳米银敷料。

1 国内外对含银产品的监管情况

1.1 美国FDA对含银产品的监管情况

美国FDA涉及含银产品的相关监管条款主要有以下几项：(1) 1999年8月17日发布的《体内或体外使用银盐的分类最终规则》(Final Rule: Classifies silver salts (internal or external use) as nonmonograph)[1]中明确了银盐的分类规则。(2)《体内或体外使用银盐的分类最终规则》的相应内容被纳入了美国联邦法案(CFR)中的21 CFR 310.548用于治疗和/或预防疾病的含胶体银或银盐的非处方药(Drug products containing colloidal silver ingredients or silver salts offered overthe-counter(OTC) for the treatment and/or prevention of disease）[2]部分，21 CFR 310.548指出：宣称用于治疗和/或预防任何疾病的任何含胶体银成分或银盐的非处方药品均被视为联邦食品、药品和化妆品法案(简称“法案”)第201(P)节定义的新药，所指的银包括但不仅限于银蛋白、弱蛋白银、强蛋白银、银离子、银、氯化银、氰化银、碘化银、氧化银、磷酸银；胶体银或银盐用于治疗和/或预防疾病的安全有效性尚缺乏足够证据和普遍认可。(3) 21 CFR 878[3]规定，外用不可吸收的亲水性伤口敷料作为一类医疗器械管理，但伤口敷料中若添加了额外的药物如抗菌剂，或添加了生物制剂如生长因子，或动物源性成分，则属于待修正(Pre-Amendment)器械，FDA计划在将来进行分类。

美国FDA网站上查询含银敷料的器械分类均为“未分类(Unclassified)”，未分类原因是待修正，器械分类名称均为“含药伤口敷料(Dressing, Wound, Drug)”，对应21 CFR 310.548、21 CFR 878等相关规定。

1.2 我国对含银产品的监管情况

为解决含银盐（如硝酸银、磺胺嘧啶银等）医疗器械注册管理的有关问题，进一步规范申报和审批程序，根据《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械注册管理办法》等相关规定，国家食品药品监督管理总局2015年11月9日发布了《关于规范含银盐医疗器

械注册管理有关事宜的公告》(2015年第225号)[4]。该公告中明确规定：对于含有硝酸银、磺胺嘧啶银等银盐的产品，若产品主要通过银盐的抗菌作用实现其预期用途，如含有银盐的溶液、凝胶等，不作为医疗器械管理；若产品所含的银盐仅为复合在医疗器械上增加抗菌功能，抗菌为辅助作用，如含银盐涂层的导尿管、含银盐敷料等，按照第三类医疗器械管理。

2 含银敷料的常见类型

按含银敷料的作用方式来分，主要有以下几种:（1）主要通过向伤口释放银离子而发挥抗菌作用的敷料。（2）通过将伤口渗液及伤口的微生物吸收进敷料中、同时释放出银离子杀灭病原体而发挥作用的产品。（3）兼具上述2 类产品特性的敷料。

按含银敷料中加载含银物质的方法来分，主要有以下几种[5]：（1）混合法：含银的颗粒可以与载体材料在熔融或溶液状态下混合，使含银化合物均匀地分布在载体材料中。（2）化学处理法：用含银离子的溶液处理载体材料, 通过化学吸附或离子交换可以在载体材料上加入银离子。（3）物理处理法：用物理涂层的方法可以在载体材料表面加上金属银。（4）共混法：把含银纤维或其它形式的材料与不含银的材料混合后也可以构成医用敷料中的银化合物。

按含银敷料中使用的银化合物来分，主要有以下几种：硝酸银、硫酸银、氯化银、磷酸锆钠银、磺胺嘧啶银等。

3 含银敷料的安全有效性评价

生产企业在申请注册含银敷料时，申报资料中安全有效性评价常见问题有以下几点：

3.1 产品的技术资料及技术报告

3.1.1 银含量及释放情况

含银敷料中银离子在伤口渗液中的释放量、释放速度和有效浓度时间等可能影响含银敷料抗菌性能的强弱和持续时间。如何控制银离子释放使其在一个合适的剂量范围和时间范围区间值得关注。银离子的释放情况与敷料中银含量、银的存在形式、银在敷料中的加载方式和分布、敷料对水分的亲和力等多重因素有关。因此，对产品的研究应全面、详细，建议在产品的技术报告中包括银含量、银释放量、抗菌性能等要求；在产品的技术资料中，建议阐明含银敷料的性状、组成成分及比例、结构及相应图示、预期用途、作用机理、技术性能指标制定依据、含银物质存在形式及加载方式、银有效剂量的选择依据及安全阈值、银离子产生和释放途径、银释放量及释放曲线、体内吸收及分布代谢特性、银在组织中的蓄积和存在形式、敷料使用量、使用时限及连续使用的累积效应、与已上市同类/类似器械的相似点和不同点等内容。

3.1.2 抗菌性能及其研究方法

不同的含银敷料，在材料、结构组成和作用机理等方面可能存在差异，应依据不同产品的结构性能特点，对含银敷料的抗菌性能开展研究，通过体外试验和体内试验，评价其抗菌作用机理和有效性，明确银离子的产生、释放形式及发挥作用途径，提供产品的抗菌谱、抗菌活性和对正常菌群的影响。体外试验应当在模拟临床使用的状态下进行试验，如试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所预期接触人体部位具有的微生物的状态相似，溶液应模拟伤口渗液的成分等等。体内试验建议选取适宜的动物种类及伤口模型，伤口模型应涵盖拟申报含银敷料的适用范围。体内和体外试验的结果可能存在差异，研究结果需注明是基于体外试验取得还是体内试验。

3.1.3 生物相容性评价项目

生物相容性主要是采用GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准的评价思路，结合含银敷料预期接触的患者部位进行生物学评价，但由于银化合物的特性，传统生物学评价体系并不能完全满足含银敷料安全有效性评价的需要，建议考虑银的蓄积效应，参考产品的适用范围，增加全身急性毒性、遗传毒性试验、亚慢性/慢性毒性试验、血液相容性等生物相容性评价项目。

3.2 产品的临床研究

含银敷料对各种不同类型伤口的作用存在一定的差异[6]，此外由于产品的结构设计不同，期望达到的临床效果也不同，建议根据产品的特点，设计适合的临床试验方案。临床资料中应详细说明试验对象的选择范围、入选标准和排除标准，设定合理的有效性和安全性观察指标、观察时间及结果判定标准等内容。若拟申报含银敷料的适应证为急慢性创面的普遍应用，建议在临床试验中按照急性创面、慢性创面、浅部创面、深部创面等几个不同层面进行受试病例的选择。

已有研究发现大面积或长时间导致人体过量的银暴露，会对机体产生毒性，还可能出现银过敏、伤口局部银沉积、甚至延缓伤口愈合等情况[7-9]，而低剂量的银反复作用于伤口也可能会产生耐药性[10]，在含银敷料的临床研究中应予以关注。

鉴于银潜在的蓄积毒性风险[11-12]，建议企业在含银敷料上市后，对使用者进行长期的追踪随访，提供大样本的临床评价资料，建立不良事件长期监测机制。

3.3 产品的说明书及标签

含银敷料的适应证取决于临床试验研究中所包括的伤口类型等因素，是建立在支持该适应证的临床研究结果基础上的。在临床试验研究中纳入排除标准的患者也应在产品说明书及标签中的可使用人群中予以排除。产品说明书及标签应说明含银敷料的技术特征、应用于患者时具体的操作步骤及使用时限。

此外根据含银敷料的特点，建议警示信息包括以下内容(不限于)：(1) 对任何形式的银过敏者慎用，孕妇、哺乳期妇女、新生儿、婴幼儿慎用。(2) 不能替代全身抗生素的使用。(3) 企业应明确人体最大限制使用面积及累计使用时间，临床医生应关注该产品对人体的局部毒性和全身毒性，必要时需监测血清银、尿银水平并进行血液学相关检查，关注对肝、肾的副作用。(4) 本产品虽有抗感染作用，但对于创面感染严重坏死组织多的创面不宜用该产品，应积极清创控制感染。(5) 已完成的产品吸收、分布、代谢和蓄积等研究情况，包括试验动物、模型、观察结果，提醒临床医生和患者注意相关风险。(6) 根据近年国际上动物试验研究文献报道：无论以何种暴露途径，含银离子产品在一定剂量下，都会导致血清中银元素水平的显著上升并在肝脏、肾脏等器官中蓄积，因此可能造成明显的肝、肾毒性。

4 结语

虽然含银敷料已被广泛使用伤口护理多年，但在国际、国内尚未出台专门的标准或指导原则，生产企业在注册相关产品时仍存在一定的困难，希望本文对该类产品的申报注册有所帮助。

[1] FDA. 64 FR 44658 Final rule: classifies silver salts (internal or external use) as nonmonograph[R]. 1999-08-17.

[2] FDA. 21 CFR 310.548 Drug products containing colloidal silver ingredients or silver salts offered over-the-counter(OTC) for the treatment and/or prevention of disease[R]. 1999-10-15.

[3] FDA. 21CFR 878.4022 Hydrogel wound dressing and burn dressing[R]. 1999-10-15.

[4] 国家食品药品监督管理总局. 关于规范含银盐医疗器械注册管理有关事宜的公告(2015年第225号)[R]. 2015-11-09.

[5] 秦益民. 在医用敷料中添加银离子的方法[J]. 纺织学报, 2006, 27(12): 109-112.

[6] Toy LW, Macera L. Evidence-based review of silver dressing use on chronic wounds[J]. J Am Acad Nurse Pract, 2011, 23 (4) :183-192.

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[12] Wen R, Yang X, Hu L, et al. Brain-targeted distribution and high retention of silver by chronic intranasal instillation of silver nanoparticles and ions in sprague-dawley rats[J]. J Appl Toxicol, 2016, 36(3): 445-453.

Safety/ Effectiveness Evaluation Consideration of Silver-contained Wound Dressings

【Writers】TIAN Jiaxin1, HE Wenjun2, HOU Qian3

1 Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100044
2 Wound Healing and Cell Biology Laboratory, the First Affiliated Hospital of PLA General Hospital, Beijing, 100048
3 Basic Medical Institute, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100853

This article introduces the situation of silver-contained wound dressings, considers the evaluation of their safety and effectiveness. It is hoped to be helpful for silver-contained wound dressings registration.

silver-contained wound dressings, safety, effectiveness, registration

R473

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2016.04.014

1671-7104(2016)04-0286-03

2016-04-01

田佳鑫，tianjx@cmde.org.cn