中药免疫增强剂在猪病毒性免疫抑制病中的应用和研究进展

2016-01-31冯沙沙巴翠晶钟秀会

中兽医学杂志 2016年2期

关键词：免疫抑制红细胞淋巴细胞

李牧，冯沙沙，巴翠晶，钟秀会**

（河北农业大学动物医学院，河北保定071000）

中药免疫增强剂在猪病毒性免疫抑制病中的应用和研究进展

李牧，冯沙沙，巴翠晶，钟秀会**

（河北农业大学动物医学院，河北保定071000）

近年来，养猪业所面对的是比以往更复杂多变的猪病，不仅疾病也越来也多，而且越来越难治。这种现象主要是由多种外来病的引入以及病毒的变异更新所致。随着传染性病毒病如猪蓝耳病、猪圆环2型、猪瘟等免疫抑制病的大肆流行，市场上的新疫苗也随之应运而生。然而这些高科技研发出的新型疫苗虽具有良好的抗原特异性和低毒性，但面对猪免疫抑制病的威胁，即使按照程序免疫猪群，诱导机体产生的免疫应答仍较差。甚至出现免疫耐受，免疫麻痹，对疫苗注射不应答［1］。近年来，中兽药发展研究迅速。研究表明。中药免疫增强剂［2］对免疫抑制猪起到整体治病，扶正祛邪，治疗和调节的双重作用。在免疫抑制的猪群，中药免疫增强剂可以显著提升疫苗抗体梯度水平，从而更好的发挥预防和治疗作用，减少猪免疫抑制性疾病的发生。

1　猪传染性免疫抑制性疾病的类型

猪免疫抑制病的发生非常普遍［3］，诱导猪免疫抑制病的诱因很多，其中常见的传染性免疫抑制性疾病，概括起来主要有以下几个方面：

1.1细菌性病原及毒素猪致病性大肠杆菌（Escherichia coli）、副猪嗜血杆菌（Haempphilusparasuis，Hps）、猪胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacilluspleuropneumonia）等

1.2病毒性病原猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒（Porcine reproductiveandrespiratorysyndromevirus，PRRSV）、猪瘟病毒（Classicalswinefevervirus，CSFV）、猪圆环病毒2型（PCV-2）、伪狂犬病毒（Pseudorabiesvirus，PRV）等

1.3其他微生物猪附红细胞体（Mycoplasmsuis，M.suis）、猪肺炎支原体（Mycoplasmapneumoniaeofswine，MPS）、弓形体（Toxoplasmagondii）等。

2　猪传染性免疫抑制性疾病的发病原因

2.1细菌性病原的粘附性致病因素皮肤和黏膜是构建免疫防御的第一道防线，不仅能够阻挡病原体侵入机体，而且分泌大量乳酸、脂肪酸、胃酸和酶，具有杀菌的作用。呼吸道和消化道黏膜有大量有益菌和纤毛，可以清除有害细菌和异物。下列细菌和病原体主要致病机理与粘附因子有密切的关系。

肠道产肠毒性大肠杆菌（ETEC）其致病机制主要由粘附素性菌毛与肠毒素两类因子有关。粘附素具有和肠道黏膜相似的抗原表位，可以粘附于宿主的小肠上皮细胞，引起溃疡，同时可避免小肠蠕动和肠液分泌的清除作用，大量繁殖，达到致病作用［4］。副猪嗜血杆菌是上呼吸道的常在病原微生物，是一种条件致病菌，免疫组织学技术和透射电镜观察到：该菌在感染的早期阶段定居在鼻腔和气管的中段，引起黏膜损伤，从而增加细菌和病毒入侵机会，也可损伤纤毛上皮，使呼吸道黏膜表面纤毛的活动显著降低，在外界诱因的存在下，侵入肺部引起疾病［5］。猪肺炎支原体也通过是粘附作用，侵袭宿主呼吸道。猪肺炎支原体主要通过膜蛋白吸附于猪呼吸道上皮细胞表面的纤毛顶端，影响纤毛的运动，并使纤毛顶端折断和脱落，导致纤毛功能丧失，引起猪出现喘气症状。

2.2对免疫组织和器官致病机制猪瘟病毒主要侵害扁桃体、肠系膜、淋巴结、肝脏、脾脏、肾脏等组织器官［6］。伪狂犬病毒病毒（pseudorabiesvirus，PRV）侵入机体后，最初在扁桃体和咽黏膜增值，24之内便可以经嗅神经、三叉神经和吞咽神经的神经鞘淋巴到达脊髓和脑，病毒可以经过血液到达身体的各个部位［7］。乙型脑炎病毒病毒在感染动物血液内存留时间很短，主要存在于中枢神经系统及肿胀的睾丸内，病毒具有明显的嗜神经特性。

2.3对免疫细胞致病机制猪免疫抑制病大量侵害免疫细胞，诱导细胞死亡，导致大量白细胞、中性粒细胞减少、T 和B淋巴细胞、影响T细胞亚群。猪瘟病毒、猪圆环病毒、猪蓝耳病病毒最初影响猪体的免疫细胞，如在巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞中增殖，从而威胁着相应的免疫器官，对猪体的免疫系统产生破坏作用。

2.3.1对单核巨噬细胞的致病机制猪病毒性免疫抑制病主要侵害和损伤巨噬细胞。猪繁殖和呼吸综合征（porcinereproductiveandrespiratory，PRRS），PRRSV通过呼吸道或生殖道侵入猪体后，主要侵害肺泡及血液等细胞组织的巨噬细胞。最初以猪肺泡巨噬细胞（PAM）上的受体结合，再经胞吞作用进入PAM，并在PAM内迅速增殖。PRRSV转移到局部淋巴组织的巨噬细胞和单核细胞内进一步增殖［8］最终进入全身血液的淋巴细胞和单核细胞。可导致病毒血症的出现及全身淋巴结的肿大和相应器官不同程度的损伤。由于巨噬细胞和免疫淋巴组织的大量破坏，使其对异物的非特异性吞噬清除功能大为降低，机体的非特异性免疫功能下降。伪狂犬PRV侵入机体后，最初在扁桃体和咽黏膜增值，24h之内便可以经嗅神经、三叉神经和吞咽神经的神经鞘淋巴到达脊髓和脑，病毒可以经过血液到达身体的各个部位。病毒首先吸附在靶细胞上，病毒的囊膜糖蛋白和细胞表面的蛋白受体之间的特异性结合起到了至关重要的作用。PRV可以诱导免疫细胞死亡，阻碍或延迟被病毒侵染的细胞程序性死亡，并在被浸染细胞内最大限度的增殖，抑制免疫系统清除PRV侵染的细胞［9-10］。

2.3.2对T淋巴细胞亚群CD4+和CD8+的影响机制猪病毒性免疫抑制病引起外周血白细胞凋亡。猪感染猪瘟病毒后，外周血白细胞凋亡显著高于对照组，CD4+和CD8+T淋巴细胞检测结果发现在感染第4天分别由感染前的26.87%和28.17%下降到8.83%和14.19%［11］。周远成［12］等研究人工接种猪瘟病毒后外周白细胞的变化，结果表明，60日龄长白猪接种强毒石门株后，WBC，LMY和PLT都出现不同程度下降。猪圆环病毒由PCVZ导致的PMWS主要引起机体的免疫系统的病理损伤，尤其是淋巴节肿大和淋巴细胞的损伤，大量的PCVZ抗原聚集于淋巴系统的组织细胞中并发展成白细胞减少症。CVZ感染引起的白细胞减少症主要体现在B淋巴细胞和T淋巴细胞的减少。B淋巴细胞减少是最早期的特征。在各类T细胞中，CD3+CD4+CD8+记忆性Th细胞、CD3+CD4+CD8-Th细胞、CD3+CD4+CD8-Tc细胞、CD3+CD4CD8+rdT细胞都减少，其中CD3+CD4+CD8+记忆性/活化Th细胞减少最显著［13］。

2.3.3对免疫因子的影响机制PCV2感染后对免疫细胞因子有显著影响，研究表明，PCV2感染猪血液检查表明，IL-1a和IL10mRNA在感染猪体内明显上升，IL10mRNA的上升是导致免疫应答不平衡的必要条件，而。IL-4表达的下降可能会导致特异性的体液免疫应答下降。Darwich等［14］对PCV2导致机体免疫抑制的机制进行总结认为，病毒通过干扰抗原递呈、诱导细胞凋亡、产生细胞因子样作用、抑制或异常调节细胞因子网络和抑制补体成分激活来发挥作用，PCV2感染所引起的PMWS病猪机体免疫系统受损，免疫机能下降并出现免疫抑制或免疫妥协现象。

2.3.4对红细胞的致病机制猪附红细胞体病是由猪附红细胞体（Mycoplasmasuis，M.suis）专性寄生所引起的热性溶血性人兽共患传染病。该病大多由血吸昆虫传播，其临床症状主要是发热、黄疸、贫血和母猪流产，能够导致机体免疫力低下而与其他病混合感染。附着在红细胞膜上后，机体产生自而发生溶血。M型冷凝素也会导致Ⅱ型过敏反应，进一步引起红细胞的免疫性溶解，使红细胞数减少，血红蛋白降低，导致机体出现贫血。身抗体即M型冷凝素，并攻击被感染动物的红细胞和红细胞膜之间相互作用可以使试验感染的猪发生免疫抑制。近年研究认为红细胞能够参与免疫调节［15］，动物一旦感染附红细胞体病后，红细胞免疫功能下降，感染增加，有时虽然不一定表现临床症状，当感染的红细胞比例达到一定程度后就会引起发病。

3　中药免疫增强剂对猪病毒性免疫抑制病的调节作用

中药以整体调整观念，平衡阴阳为特点，主要针对猪病病毒性免疫抑制的致病原因进行免疫调节，是较理想的免疫调节剂。如抗毒威（银翘散加减）、圆蓝克毒威（扶正解毒散加减），可以提高免疫系统组织细胞的活性，增加机体免疫细胞的生长及抗体的合成，调节机体的免疫功能，提高机体的抗病力，尤其是抵御病毒感染和致病的能力［16］。

中药的免疫调节作用机制比较复杂，包括促进B细胞、T细胞的免疫、促进细胞因子生成、增强自然杀伤细胞及激活补体系统等多个方面。机体的免疫应答，是多种因素的参与，所以免疫功能低下时，往往需要对免疫进行全面的调整，调动机体一切有利因素，平衡免疫反应。研究表明，紫锥菊和人参可以适当调整抗体产生的免疫参数，增强淋巴细胞增殖和细胞因子的分泌等［17-18］。在柴胡和甘草的作用下，卵白蛋白（小鼠特殊的脾细胞）增殖，使小鼠特异性免疫应答免疫球蛋白（IgG）抗体含量增加，免疫系统增强［19-20］。

3.1对细胞免疫的调节作用中药免疫增强剂通过调节免疫抑制病猪的T淋巴细胞，提高病猪的免疫抗体水平。T淋巴细胞是体内主要的免疫活性细胞，在胸腺中发育成熟以后经血液、淋巴循环运行定居于外周免疫器官，发挥免疫细胞的功能，以植物血凝素作为促分裂因子来检测淋巴细胞的转化功能，其转化率的高低常作为衡量机体免疫水平的指标，T淋巴细胞转化率和白细胞吞噬率越高，意味着淋巴细胞在外来因子的刺激下增殖反应越强，机体的细胞免疫能力越强。

根据王自然［21］等人研究表明，中草黄芪、党参、何首乌、淫羊藿等11味中药配方比例的免疫增强剂，能使猪只接种猪瘟疫苗后15d，外周血液中T淋巴细胞的百分率比对照组显著增高（P＜0.05），显示中草药免疫增强剂具有促进T淋巴细胞增殖和加强T细胞免疫功能的作用。从而提高了机体的细胞免疫水平，增强其免疫力，能有效地提高猪瘟疫苗的免疫效果，这对于防止猪瘟的发生，具有较高的临床实用价值。枸杞多糖［22］可直接影响Th、Ts细胞和Th/Ts比值，给予MBL-2/B6小鼠CDS抗体后，枸杞多糖与IL-2协同抗肿瘤作用。王燕平等［23］探讨黄芪皂苷IV（ASI）对小鼠T、B淋巴细胞增殖和腹腔巨噬细胞分泌的细胞因子的影响，按照ASI50-200mg/kg注射7d，能够促进T淋巴细胞增殖和抗体生成，ASI1mol/L则抑制腹腔巨噬细胞分泌IL-1，而100-1000nmol/L。何正义［24］等人试验表明，中药复方制剂可明显提高猪的T淋巴细胞转化率和白细胞吞噬率，这与曾庆国等研究结果一致［25-28］。说明中药复方制剂能显著提高猪的T淋巴细胞转化率和白细胞吞噬率，从而提高其免疫功能和抗病力。

3.2对体液免疫的调节作用B淋巴细胞是主要的抗体分泌细胞，在体液免疫中主要是通过B细胞产生抗体来达到保护目的的免疫机制，当此细胞受体到抗原刺激变成能产生抗体的浆细胞后，会产生并分泌多种抗体，以清除特异性抗原，在体液免疫中发挥重要作用。LPS是B细胞的多克隆激活剂，直接刺激B细胞发生有丝分裂。中药有效成分促进体液免疫反应的报道［29］很多，如柴胡、黄连、黄

6芩、金银花、蒲公英、生地、五味子、黄芪、枸杞多糖、丹参多糖、灵芝多糖多种中药及多糖均可参与体液免疫反应，促进淋巴细胞的转化，增强机体免疫力。王敏等［40］研究表明，黄芩苷可显著促进小鼠T、B淋巴细胞增殖，并与ConA、LPS对T、B淋巴细胞有协同刺激作用。人参皂苷［30］Rg3能增强正常小鼠体液免疫功能，部分增强非非特异性免疫功能，对细胞免疫无明显影响。对于免疫功能低下小鼠，革皮氏海参皂苷能显著提高小鼠的抗体形成细胞数和小鼠血清溶素含量，促进小鼠的体液免疫功能［31］。适宜剂量的大豆复合物［43］和大豆皂苷能增强正常小鼠B淋巴细胞活性，提高抗体生成水平，增强单核-吞噬细胞的游走吞噬能力，对正常小鼠的体液免疫具有增强作用，甚至对小鼠的细胞免疫以及非特异免疫均有增强作用。王忠［32］等通过在饲料添加不同浓度的酵母β-1，3/1，6-葡聚糖饲喂断奶仔猪，酵母β-1，3/1，6-葡聚糖可通过提高外周血T、B淋巴细胞转化、猪瘟抗体水平等来增强机体的免疫功能，且其免疫调节作用受剂量和用药时间的影响。邓惠丹［33］等研究发现，复方中药“猪康散”（主要成分有黄芪、板蓝根和黄芩）对断奶仔猪B淋巴细胞有显著提高，从而增强仔猪的免疫功能。

3.3对单核-巨噬细胞的免疫调节作用单核巨噬细胞是体内非常重要的免疫细胞，可以直接消除各种异物，杀伤细胞内寄生的病原体核肿瘤细胞，同时作为免疫递呈细胞，在抗感染免疫和肿瘤免疫等方面都起着重要的作用，可通过处理抗原和释放可溶性因子对免疫功能起重要的调节作用［34-35］。已证明很多中药多糖对单核巨噬细胞有免疫调节作用。黄芪多糖（APS）能提高巨噬细胞的吞噬活性，对单核巨噬细胞系统的吞噬功能有明显增强作用。用APS腹腔注射，不仅可以增强正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力，增加腹腔巨噬细胞数，而且可完全对抗泼尼松龙对吞噬功能的抑制作用。奚瑾磊等［36］研究表明，当归多糖［37］（CAPS）给药剂量250mg/kg时，均可使腹腔巨噬细胞在LPS刺激下分泌TNF-a的功能得到显著增强。CAPS对巨噬细胞吞噬功能也有促进作用。CAPS50mg/kg腹腔注射，不仅可提高正常小鼠单核巨噬细胞功能，而且还能拮抗泼尼松龙引起的小鼠免疫反应抑制状态，防止外周血中由免疫抑制剂引起的白细胞数下降。

3.4对红细胞的免疫调节作用红细胞不仅可以促进巨噬细胞或中性粒细胞的吞噬功能，而且还参与IFN-γ、IL-1、IL-2和抗体的产生及NK细胞、LAK细胞和吞噬细胞免疫活性的调控。研究发现一些植物多糖对红细胞免疫功能有调节作用。洪艳等探讨了当归多糖（CAPS）对治疗放射损伤小鼠的红细胞C3b受体花环率的影响，结果表明当归多糖治疗组红细胞C3b受体花环率显著高于放射对照组，表明CAPS能明显增强放射损伤小鼠的胸腺细胞增殖和红细胞C3b受体免疫粘附功能。牛膝多糖［38］能显著提高正常及免疫低下小鼠红细胞C3b受体花环结合率（RBC-C3bRR）和红细胞粘附免疫复合物花环结合率（RBC-ICRR），表明牛膝多糖能提高正常及免疫低下小鼠的红细胞免疫功能。终书娟［39］等报道构祀多糖（LBP）能明显增强正常小鼠红细胞c3b受体（RBc-C3bR）花环率及红细胞免疫复合物（RBC-IC）花环率的形成，并能使因环磷酸腺胺（25mg·kg×3次）引起下降的RBC-C3bR花环率及RBC-IC花环率显著回升。表明LBP能增强小鼠红细胞免疫功能，并对环磷酸腺胺所致的红细胞免疫功能的抑制具有明显的拮抗作用。

3.5对NK细胞和LAK细胞的调节作用NK细胞是一类重要的免疫调节细胞，它既不需要活化也不需要抗体参与，具有直接杀伤靶细胞的作用，对T细胞、B细胞、骨髓干细胞等均有调节作用，并通过释放细胞因子对机体免疫功能进行调节。LAK细胞能够杀伤对NK细胞敏感和不敏感的实体瘤细胞，具有广谱的抗肿瘤作用。韩纪举等［40］研究结果发现，灵芝多糖可增强NK细胞对K562细胞的杀伤活性，认为可能是由于灵芝多糖激活了杀伤激活性NK细胞所致。人参多糖不仅能增强小鼠NK细胞活性，而且能使大黄致“脾虚”模型小鼠受抑的NK细胞得到恢复，黄芪多糖在一定剂量范围内能能够增强LAK细胞的活性，以0.01mg/mL作用最强，但黄芪多糖过高或过低时无增强作用，甚至有抑制倾向（贺怀新）。牛膝多糖［41］也能够增强小鼠LAK细胞活性，有显著抑制肿瘤作用。用牛膝多糖50、100mg/kg，腹腔注射，每天1次，共5天，可显著增强NK细胞活性，还可对抗环磷酰胺对NK细胞的抑制作用。3.6对3.6细胞因子的免疫调节细胞因子主要是指由免疫细胞或其他多种细胞亦可分泌的小分子多肽，能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等。中药也可通过激活网状内皮系统、诱导生成很多细胞因子，如促干扰素（Interferon，IFN）生成，促白细胞介素（Interleukin，IL）生成，诱生肿瘤坏死因子（Tumornecrosis factor，TNF）可通过IFN-LIZ-NKC网络、细胞因子网络、T细胞网络、免疫细胞网络、机体水平分泌一免疫网络的调节来增强机体免疫力。近年来，中药及其活性成分［42］对细胞因子及其表达水平的研究日益增多，中药多糖的研究最广，对白介素如IL-1、IL-2、IL-5，干扰素如IFN-a、IFN-γ，集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）及其它细胞因子的生成和表达有影响。

3.6对细胞因子的免疫调节研究表明中药多糖能促进细胞因子的分泌，原因在于多糖对淋巴细胞基因表达的影响。枸杞多糖能够提高老年小鼠和D-半乳糖致衰老小鼠T淋巴细胞增殖和产生IL-2、IL-ZR的能力，进而增强体体的免疫功能［43］。当归内酯腹腔注射可拮抗环磷酸胺对NK细胞活性、IL-2产生的免疫抑制作用。当归多糖在体外可以显著增强腹腔巨噬细胞分泌TNF-α的功能，体内用药无直接促进腹腔巨噬细胞分泌TNF-α的功能，但可使腹腔巨噬细胞在LBP刺激下分泌TNF-α的功能显著增强，提示当归多糖对正常腹腔巨噬细胞无影响，但可以增强活化的腹腔巨噬细胞分泌细胞因子［44］。

单俊杰等［45］对当归总多糖醇沉分级沉淀产物对小鼠脾淋巴细胞增殖及诱生IFN-γ的作用进行了研究。发现部分多糖能够明显促进体内外小鼠淋巴细胞的增殖，体外显著诱导脾淋巴细胞分泌IFN-γ，增强IFN-γ的生物活性。林新坚［46］等实验证明冬虫夏草粗多糖在体外能诱导小鼠腹腔巨噬细胞产TNF-α。褐藻多糖［47］在体外也能促进正常小鼠腹腔巨噬细胞产生IL-1和 TNF，并且按100mg/kg给小鼠连续10d腹腔注射，能够明显提高正常和低下小鼠脾脏T、B细胞的增殖能力，显著促进脾细胞产生IL-2。闫建忠［48］等报道给小鼠腹腔注射不同剂量的紫菜多糖也可以促进脾细胞分泌IFN-γ。宁安红［49］等实验说明从灵芝菌丝体发酵液中提取的灵芝多糖在体内具有较强的抑瘤作用，能够提高荷瘤小鼠的NK细胞活性、淋巴细胞转化率、血清中TNF-α和IL-2的含量，以加强机体的免疫系统的功能。

4　总结

猪的免疫抑制病是一种新的综合征候群，目前尚无特效的药物治，对于传染性猪免疫抑制病，疫苗的免疫接种仍然是控制该病发生和传播的有效措施。这类疾病的免疫学特点决定了其在免疫防控过程中的种种难题，另外机体免疫应答机制研究仍不深入，疫苗免疫及抗菌药对症治疗效果并不理想，有的甚至越用药越难防治，在防治时要配合优良的中药免疫增强剂，可显著提高疗效。兽药市场上科王兽药厂生产的“抗感宁”，复方中药“猪康散”，中药多糖类及，中药饲料添加剂以及中药注射剂在猪免疫抑制病有一定的应用。兽用中药的研究主要停留在中药对畜禽免疫系统功能指标上的改变，而从微观上阐述其机制报道的比较少。随着现代免疫学的不断发展，在继承传统中医理论，整体观念、辨证论治、疗效判定等方面对疾病进行防治，应进一步在中药治病机理上取得更深入的研究进展。

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