陈聪海史培颖,3吴珍红,3缪晓青,3

（1福建农林大学，福州350002；2福建农林大学蜂疗研究所，福州350002；3天然生物毒素国家地方联合工程实验室，福州350002）

蜂胶抗心肌缺血/再灌注损伤作用机制的研究进展

陈聪海1,2史培颖1,2,3吴珍红1,2,3缪晓青1,2,3

（1福建农林大学，福州350002；2福建农林大学蜂疗研究所，福州350002；3天然生物毒素国家地方联合工程实验室，福州350002）

本文对蜂胶抗心肌缺血/再灌注损伤作用及其机制进行归纳阐述，主要涉及抗氧化、减轻钙超载、抑制炎症反应、抑制心肌细胞凋亡、调节K+离子通道和血管因子水平等机制，为蜂胶抗心肌缺血/再灌注损伤的相关研究提供参考。

蜂胶；抗心肌缺血/再灌注损伤；作用机制；研究进展

蜂胶是蜜蜂科昆虫意大利蜂Apis mellifera L.工蜂采集的植物树脂并与其上颚腺、蜡腺等分泌物混合加工形成的具有黏性的固体胶状物。多为夏、秋季自蜂箱中收集获得，除去杂质含有约50%树脂（由酚醛类黄酮和酚酸组成）、30%蜂蜡、10%芳香油类、5%花粉和5%其它化合物[1,2]。据报道，蜂胶可分离出多达300余种化合物，其中酚酸、萜烯、木脂素类、肉桂酸、咖啡酸、多种酯类和黄酮类物质均是蜂胶发挥诸多药理活性的主要物质基础[3,4]。蜂胶具有抗氧化、抗菌、抗炎等生物活性[5-7]，对神经系统和心血管系统也具有保护作用[8]。心肌缺血(Myocardial ischemia,MI)是指由于内外源性因素刺激引起心脏血液灌注减少，导致心脏的供氧量减少，心肌能量代谢异常，无法维持心脏正常功能，甚至造成器质性损伤的一种病理状态[9]。血黏度变化、血压降低、主动脉供血不足、冠状动脉梗阻、心瓣膜病、心肌本身病变均可导致心脏供血减少，心肌缺血对心脏和机体可能造成诸多危害。另外，组织或器官在缺血后恢复血液供应，会使缺血组织的损伤加重，这种现象称为缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。而临床上发生缺血性疾病的患者，无论是缺血本身还是恢复供血后的再灌注损伤，都会严重威胁到生命健康。研究表明，蜂胶通过改善血液循环、增强心肌抵抗外源损伤等作用，发挥预防和辅助治疗缺血性心脏病的效果[10]。本文对蜂胶抗心肌缺血/再灌注损伤直接或间接作用机制进行归纳阐述，为蜂胶抗心肌缺血/再灌注损伤作用及其机制的相关研究提供参考。

1 蜂胶抗心肌缺血/再灌注损伤作用机制

1.1抗氧化

体内氧自由基-抗氧自由基系统通常处于动态平衡，在心肌缺血发生的过程中产生氧化应激，心肌缺血部位会产生大量活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)导致体内氧化-抗氧化作用失衡，并倾向于氧化，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物使内源性抗氧化物质的活性降低，如超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GsH-Px)等抗氧化物质清除氧自由基，间接地反映机体抗氧化能力[9]。而自由基进一步氧化不饱和脂肪酸生成丙二醛(MDA)等产物，损伤细胞膜和内质网、线粒体等亚细胞器膜结构；氧化细胞内蛋白，断裂肽键；氧化蛋白酶的巯基、氨基酸、DNA和RNA，破坏其结构。因此，MDA也是评价心肌缺血损伤程度的较好指标之一，采用抗氧化治疗来抑制氧化应激反应，减少自由基产生，具有抗心肌缺血/再灌注损伤的作用。近年来，关于蜂胶清除自由基、抗脂质过氧化作用取得一定进展。金毅等[11]通过聚酰胺柱分离蜂胶组分C，黄酮含量约22.5%，用适量蜂胶组分C和槲皮素分别处理Fe2+/半胱氨酸(Cys)与原代培养SD大鼠乳鼠心肌细胞共同孵育诱导的心肌细胞氧化损伤模型，结果表明：蜂胶组分C和槲皮素均能显著降低Fe2+/Cys造成的乳酸脱氢酶(LDH)释放和MDA含量增加，并呈明显的量效关系，有抑制脂质过氧化保护膜结构完整性的作用，表明蜂胶组分C和槲皮素在细胞水平均有抑制自由基的能力，并且可能通过螯合铁离子来抑制·OH的生成或直接清除·OH，在反应的起始阶段抑制O2-，从而抑制脂质过氧化反应，该报道与隋玲娟等[12]研究结果相一致。孙岩等[13]采用犬冠脉结扎急性心肌缺血模型，研究证实蜂胶总黄酮明显减少血清中肌酸激酶(CK)、LDH，增加血清SOD、GSH-Px活性，抑制急性心肌缺血犬血清游离脂肪酸(FFA)水平升高，降低急性心肌缺血犬血清过氧化脂质(LPO)水平，表明蜂胶总黄酮可能通过减轻细胞膜的破坏程度，维持膜通透性，保护内源性抗氧化酶活性，增强抗氧化应激能力，减轻脂质过氧化反应及其有害代谢产物对心肌细胞的破坏等抗氧化机制发挥抗心肌缺血的作用。郝君等[14]研究蜂胶总黄酮对离体心脏缺血/再灌注损伤的生化机制，发现蜂胶处理使大鼠SOD明显提高，MDA明显降低，去甲肾上腺素和肾上腺素显著提高，这与杨明等[15]的实验结果相一致，认为蜂胶总黄酮降低MDA含量，与机体氧自由基清除作用和阻止自由基产生脂质过氧化能力增强有关，这可能是它们抗心肌缺血/再灌注损伤的机制之一。Talas等[16]采用左旋硝基精氨酸甲基酯(L-NAME)抑制大鼠心脏和肾脏的NO合成，发现L-NAME模型组过氧化氢酶和丙二醛含量增加，但心脏和肾脏组织的NO含量减少；蜂胶处理能显著降低过氧化氢酶和丙二醛含量，提高NO含量，减少超氧阴离子和脂质过氧自由基所引起的过氧化损伤，抑制还原型辅酶Ⅱ活性、增加SOD或者抑制一些潜在的脂质过氧化催化剂（如过氧化物酶和脂肪氧化酶）的活性来间接减少氧化损伤，维持血液循环系统，保护心脏组织。另外，咖啡酸苯乙酯(CAPE)是蜂胶的主要功能性成分，作为一种有效的自由基清除剂和抗氧化剂用于民间医药。CAPE能够明显降低心肌缺血/再灌注所致的心肌酶CK、AST、LDH的释放，提高了细胞膜的稳定性，降低了心肌细胞的损伤，抑制心肌组织中MDA的含量，显著降低心肌缺血/再灌注损伤的梗死面积，表明CAPE具有抗脂质过氧化、清除自由基的能力。CAPE能明显降低心肌缺血再灌注后心肌组织中髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)的活性和细胞间黏附分子(ICAM-1)的表达，对大鼠心肌缺血/再灌注损伤有良好的保护作用，其机制可能与降低氧化自由基、减轻氧化应激对心肌细胞膜的损害以及减轻炎症因子的表达等多种途径有关[17,18]。Ince等[19]则认为CAPE调节黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidase,XO)活性和直接抗氧化作用，减少瞬时心肌缺血/再灌注损伤。

1.2减轻钙超载

钙稳态是机体各种生理功能活动的基础，钙离子及其钙通道在缺血性心脏病的病理过程中发挥重要作用。钙通道阻滞剂常用于心血管疾病的治疗，是临床上抗心肌缺血的主要药物之一。近年来，国内外对蜂胶如何影响钙通道进行了积极探究并取得一定成果。王浩等[20]建立KCl、异丙肾上腺素(ISO)、哇巴因(Oua)诱导的原代培养大鼠乳鼠心肌细胞钙超载损伤模型，以Fura-2作为细胞内游离钙离子的荧光探针，利用阳离子检测系统测定蜂胶黄酮处理前后心肌细胞中游离钙离子浓度([Ca2+]i)及心肌细胞钙瞬变。结果显示：蜂胶总黄酮对心肌细胞内静息[Ca2+]i正常状态没有影响，能抑制KCl及ISO引起的[Ca2+]i水平升高，降低心肌细胞钙瞬变峰值，抑制钙瞬变频率，抑制KCl、ISO诱导心肌细胞钙瞬变变化，从而可抑制心肌细胞内钙超载，作用机制可能与影响钙通道及细胞内钙释放有关。潘燕等[21]报道，蜂胶黄酮还能够降低小鼠心肌缺血/再灌注损伤后心肌线粒体钙离子浓度和磷脂酶A2(PLA2)活性，防止钙超载。刘芬等[22]将犬麻醉开胸并结扎左冠状动脉前降支制备急性心肌梗死模型，采用PE-503型原子吸收分光光度计测定急性心肌梗死犬血清中微量元素变化，并利用JEM-1200EX型透射电子显微镜记录心肌细胞超微结构的变化，结果显示：蜂胶总黄酮处理急性心肌梗死犬能显著减少血清中Cu2+水平，增加Zn2+和Ca2+水平，进而降低缺血对心肌细胞超微结构的破坏程度，说明蜂胶总黄酮对心肌梗死具有保护作用。此外，蜂胶的有效成分CAPE是一种多离子通道阻滞剂，研究发现除了CAPE的抗炎和抗氧化作用外，CAPE还能通过调节Ca2+和Na+离子通道，减轻钙超载，发挥抗心律失常的作用[23]。

1.3抑制炎症反应

心肌缺血/再灌注损伤使炎症介质、肿瘤坏死因子(TNF-α)等释放，导致白细胞聚集、黏附严重，常引起心肌细胞继发性损伤和心肌炎症反应，HE染色组织形态学观察显示：心肌缺血损伤时可见心外膜细胞增生，噬酸性粒细胞及噬中性粒细胞浸润，炎症反应可深入到肌层，并可见胶原增生[24]。蜂胶总黄酮处理可以改善心肌细胞形态，减轻炎性细胞浸润程度。电镜超微结构显示，蜂胶总黄酮对心肌缺血/再灌注损伤诱发的心肌细胞基底膜部分缺失，质膜破坏，肌原纤维结构破坏，线粒体损伤等心肌细胞超微结构变化有所改善，抑制炎症反应[15]。CD40L是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)超基因家族成员，是调节多种免疫和炎症反应的重要介质。CD40L作为配体与表达于B淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞等表面的CD40受体（血小板为aⅡbβ3）结合后诱发炎症反应，并表达基质金属蛋白酶，使动脉粥样化斑块稳定性降低，进一步导致缺血性卒中，而大鼠灌胃蜂胶可减少心肌CD40L表达和血浆的增加HDLc水平，预防高血脂诱发的左心室肥大、动脉粥样化病理条件下动脉和心室炎症反应，保护心脏功能[25]。此外，CAPE预处理增强大鼠心脏等器官抗氧化能力，并在缺血条件下与黄嘌呤氧化酶、脂氧合酶、中性粒白细胞相互作用，降低炎症，保护心肌缺血再灌注损伤[26,27]。总之，诸多蜂胶组分对不同炎症具有良好的预防作用，但作用途径各有不同，作用效果也有所差别。

1.4抑制心肌细胞凋亡

细胞凋亡又称程序性细胞死亡，由基因控制的细胞自发性死亡形式，以细胞皱缩、细胞膜完整并发泡、染色质固缩、凋亡小体形成而细胞器完整等为主要特征[28]。心肌细胞是一种不具备增殖能力的成熟细胞，属于终末分化细胞，心肌细胞凋亡是心脏由功能性变化向器质性损害的基础，主要发生于急性或长时间缺血以及缺血/再灌注损伤期间。杨明等[29,30]采用冠状动脉结扎诱导心肌缺血/再灌注损伤大鼠模型，灌胃蜂胶总黄酮溶液7 d后进行缺血再灌注，再灌胃蜂胶2 d，丹参丸做阳性对照，用TUNEL、流式细胞技术及电镜观察细胞超微结构研究细胞凋亡。TUNEL和流式细胞仪检测结果表明：蜂胶总黄酮对大鼠心肌缺血/再灌注损伤诱导细胞凋亡具有保护作用，减少凋亡数目，减轻损伤程度；电镜观察发现：假手术组心肌细胞超微结构未见明显破坏；模型组心肌细胞多见线粒体肿胀，线粒体嵴受不同程度溶解破坏，滞留较多空泡，核染色质边集、核皱缩、核膜外貌凹凸不整等形态学改变；而蜂胶总黄酮组心肌线粒体排列尚规整，线粒体嵴形态良好，肌丝排列整齐，未明显破坏；进一步研究细胞凋亡相关的Fas、Bax、Bcl-2、P53基因蛋白表达发现，蜂胶明显降低Fas基因蛋白表达，提高Bcl-2基因蛋白表达，对Bax、P53基因蛋白表达没有显著影响，说明蜂胶总黄酮通过抑制Fas蛋白表达和上调Bcl-2蛋白表达，减少心肌细胞凋亡。此外，含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶类(cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase)活化和降解其作用底物产生终末效应事件，引起细胞特征性的凋亡形态学改变，蜂胶总黄酮能抑制Caspase-3表达及活性，从而抑制病毒性心肌炎小鼠心肌细胞凋亡[31]。而蜂胶总黄酮呈剂量依赖性改善慢性心衰大鼠的心功能，抑制心室重构、减轻心肌细胞纤维化，对阿霉素心肌损伤具有明显的保护作用，抑制心肌细胞凋亡机制可能与联接蛋白Cx43表达调控特别是相关蛋白磷酸化状态的调控密切相关[32]。Cx43是心肌缺血时最易降解的结构蛋白之一，急性缺血后心肌细胞在分子水平上发生的最初重构导致Cx43的降解和分布模式改变，这也是导致心肌电耦联障碍与心律失常的解剖学基础。Lungkaphin A研究探索蜂胶松属素对心肌缺血/再灌注模型的心肌保护作用[7]：将雄性wistar大鼠(n=20)随机分为2组，分别静脉注射给药松属素(30 mg/kg)和空白溶剂，30 min后各组大鼠左前降支结扎30 min，随后再灌注120 min。处理组心室颤动(VF)时间(550±54 s)较空白溶剂对照组(330±27 s)(p＜0.05)显著延长，说明蜂胶具有保护心脏功能的作用。松属素处理组和对照组相比，心室颤动发生几率和心律失常评分降低，心肌梗死面积减少49%。松属素处理组，MDA含量和Bax/ Bcl-2比值降低，磷酸化联接蛋白Cx43(phospho-Cx43)与总联接蛋白Cx43比值增加。因此，在心肌缺血/再灌注模型中，松属素减少心率失常，降低梗死面积，改善心脏功能，发挥心肌保护作用，这些疗效可能是由于松属素处理后可降低缺血心肌组织中Bax/Bcl-2比值、增加磷酸化间隙联接蛋白，抑制心肌细胞凋亡。

1.5调节K+离子通道和血管因子水平

蜂胶通过调节离子通道和血管因子水平，舒张冠脉血管，改善心肌供血供氧平衡，缓解动物心肌梗死、心绞痛等症状[33,34]。白杨素、CAPE是蜂胶中的小分子类天然活性物质，在离体猪冠状动脉血管环上，白杨素和CAPE都表现出了良好的血管舒张活性，但不同组分舒血管的作用机制存在差异：蜂胶乙醇提取物和白杨素的血管舒张作用通常经血管平滑肌细胞膜上的K+离子通道起作用；若胞外K+离子浓度高，则抑制K+离子通道，内皮-NO途径可以被激活作为应急补偿机制；CAPE诱导的冠脉舒张与K+离子通道无关，为部分内皮依赖型，并通过非选择性激活血管环上β-肾上腺能受体起作用[35]。NO是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸生成的血管内皮舒张因子，心肌缺血/再灌注损伤会导致内皮功能障碍，减少内原性NO生成，进一步加重心肌缺血/再灌注损伤，经蜂胶总黄酮处理NO含量明显增加，具有保护心肌细胞的作用[15]。已有报道CAPE（0.1和1 μg/kg）处理可舒张血管和上调NO含量等机制，从而减少心肌缺血/再灌注大鼠在心肌缺血阶段的心脏室速(VT)和室颤(VF)情况发生，缩短VT和VF周期，减少大鼠死亡率，是一种潜在的抗心律失常、保护心脏的药物[36]。

2 讨论

心肌缺血和缺血/再灌注损伤的形成与发展是一个复杂的病理过程，缺血部位会产生大量的自由基，引起氧化应激、细胞内钙超载、炎症反应或细胞凋亡等反应，因此，研发有效防治心肌缺血的药物具有一定的临床意义。蜂胶发挥抗心肌缺血/再灌注损伤，主要涉及抗氧化、减轻钙超载、抑制炎症反应、抑制心肌细胞凋亡、调节K+离子通道和血管因子水平等机制。然而，蜂胶天然组分复杂，防治心肌缺血/再灌注损伤具有多靶点、多环节、多途径干预等特点。但目前研究较多的是蜂胶总黄酮、总酚酸、CAPE、松属素、白杨素等，关于其他有效成分的研究较少。因此，建议今后加强对蜂胶其他有效成分的分离纯化，深入研究各组分的抗心肌缺血/再灌注损伤作用，并深入研究蜂胶与其他中药联合用药共同发挥抗心肌缺血的作用机制，为蜂胶防治心肌缺血/再灌注损伤提供更有说服力的科学依据，为蜂胶应用推广提供参考。

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Research progress on the mechanism of action of propolis against myocardial ischemia/reperfusion injury

Chen Conghai1,2,Shi Peiying1,2,3,Wu Zhenhong1,2,3,Miao Xiaoqing1,2,3
(1 Fujian Agriculture and Forestry University,Fuzhou 350002;2 Apitherapy Institute of Fujian Agriculture and Forestry University,Fuzhou 350002;3 State and Local Joint Engineering Laboratory of Natural Biotoxin,Fuzhou 350002)

∶The article has a review about researches on the mechanism of action of propolis against myocardial ischemia/reperfusion injury,mainly involving in antioxidant effects,alleviating the calcium overload,inhibiting inflammation,suppressing myocardial apoptosis,regulating K+channel and the level of vascular factor.The article is aiming at providing references for the related studies on proplis against myocardial ischemia/reperfusion injury.

∶propolis;anti-myocardial ischemia/reperfusion injury;mechanism of action;research progress

国家蜂产业技术体系专项资金（CARS-45-KXJ19）

陈聪海（1990-），男，硕士，研究方向为蜂产品医疗与保健。

缪晓青（1959-），男，教授，研究方向为蜂疗学。E-mail∶mxqsf88@126.com