荔淑楠，马骏，臧凯宏，王引权*，张秋菊，樊秦，夏琦

(1.甘肃中医学院 药学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医学院 基础医学院，甘肃 兰州 730000；3.甘肃中医学院 科研实验中心，甘肃 兰州 730000)

当归藁本内酯抗老年痴呆作用研究进展△

荔淑楠1，马骏1，臧凯宏1，王引权1*，张秋菊2，樊秦3，夏琦3

(1.甘肃中医学院 药学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃中医学院 基础医学院，甘肃 兰州 730000；3.甘肃中医学院 科研实验中心，甘肃 兰州 730000)

当归藁本内酯是当归挥发油的主要活性成分，其在当归中的含量较高。随着当归藁本内酯提取、贮存技术的发展，藁本内酯的药理作用研究越来越受到人们的关注，前人对其降压、镇痛、平喘、消炎、解热、抗菌、镇静、催眠等的药理作用作过较多综述，本文就近年来当归藁本内酯对老年痴呆药理作用的研究展开综述，为其治疗老年痴呆提供参考。

当归；藁本内酯；老年痴呆；药理作用

当归为伞形科植物当归Angelicasiniensis(Oliv.)Diels的干燥根，具有补血活血、调经止痛、润肠通便等功能，为临床常用药。化学研究表明，当归的主要药效成分为挥发油、有机酸、多糖、黄酮、氨基酸、胆碱、微量元素及维生素等多类物质，其中藁本内酯(Ligustilide)为当归挥发油中含量较高的活性成分之一[1]。前人就藁本内酯对降压、镇痛、平喘、消炎、解热、抗菌、镇静、催眠等药理作用已做过许多研究[2-5]。近年来用当归藁本内酯治疗老年痴呆病的研究取得了许多新进展。老年痴呆又称阿尔次海默病(Alzheimer′s disease，AD)，是一种常见的老年性、慢性大脑退行性病变[6]。本文就当归藁本内酯对老年痴呆的药理作用进行综述，以期为开发治疗老年痴呆药物提供参考。

1 改善学习记忆能力

老年痴呆常伴随认知功能及记忆能力损伤，最终会导致社交能力、工作能力和生活能力的全面障碍[6]。李洁佳[7]研究了当归藁本内酯对D-半乳糖诱导的衰老小鼠模型的认知功能障碍的改善，结果表明，当归藁本内酯可降低衰老模型小鼠大脑组织中的丙二醛(MDA)含量，提高Na+-K+-ATP酶的活性，增加D-半乳糖诱导衰老小鼠的大脑活动，对脑损伤或神经变性疾病相关的认知缺损具有保护作用。Cheng等[8]研究发现，当归藁本内酯可以改善东莨菪碱致长期管理小鼠空间的长期记忆和短期记忆障碍。

2 对脑神经物质的影响

Lin等[9]发现，当归提取物可缓解小鼠的记忆缺失，主要通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性降低记忆缺失速度。Cheng等[8]发现，当归藁本内酯通过增强胆碱能神经功能，显著抑制乙酰胆碱酯酶的活性，剂量依赖性增加中枢胆碱乙酰转移酶(ChAT)的活性，改善小鼠认知功能障碍。Kuang等[10]发现，当归藁本内酯显著增加脑组织中胆碱乙酰转移酶活性，抑制乙酰胆碱酯酶活性，提高胆碱能活性，显著防止长期低灌注小鼠认知功能障碍，显示了当归藁本内酯在治疗老年痴呆方面的潜力。

3 抗神经氧化损伤的作用

老年痴呆症是一种多病因因素参与的神经损伤性疾病，氧化损伤对其产生尤为重要的作用。李洁佳[7]研究发现，当归藁本内酯对氧化应激引起的神经损伤具有保护作用。Kuang等[11]报道，当归藁本内酯对老年性痴呆小鼠模型的神经保护作用与上调Klotho基因的表达有关。Klotho基因是老年性痴呆的一种新型治疗靶点，其表达和老年性痴呆遗传表型呈负相关。当归藁本内酯可以增加大脑脉络丛及血清Klotho基因的表达，通过抑制胰岛素样生长因子信号通路诱导FoxO1基因的激活，继而增加Klotho基因的表达，从而对快速老化小鼠(SAMP8)的老年痴呆模型小鼠产生治疗作用。杜俊蓉等[12]通过不同浓度当归藁本内酯对快速老化小鼠灌胃，以跳台实验和Y型迷宫实验发现，当归藁本内酯剂量依赖性地改善老年性痴呆动物的神经功能障碍，减轻神经病理学改变以及锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)、过氧化氢酶(CAT)、MDA、羟基脱氧鸟苷等衰老相关的氧化损伤。其机制是通过抑制磷脂酰肌醇-3羟基激酶/蛋白酶B(PI3K/AKT)信号通路目标蛋白p-Tau、磷酸化蛋白激酶b/蛋白激酶(p-AKT/AKT)、磷酸化蛋白/叉头框蛋白O1(p-FOXO1/FOXO1)水平，上调其靶基因Mn-SOD与CAT的表达，增强内源性抗氧化防御机制，从而发挥对老年性痴呆的治疗作用。李洁佳[8]通过给小鼠皮下注射D-半乳糖造成亚急性衰老模型，结果发现，当归藁本内酯可以降低脑内MDA含量，提高Na+-K+-ATPase活力，具有较明显的抗氧化应激作用，从而发挥治疗老年痴呆的作用。

4 抗神经炎症作用

近年来，人们发现脊髓中的神经胶质细胞介导的神经炎症在慢性疼痛的发病机制中起着重要的作用。体外实验发现，当归藁本内酯可以抑制小胶质细胞活化，剂量依赖性地减少前炎症细胞因子肿瘤坏死因子-a(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)的产生；体内实验表明，当归藁本内酯可以减轻由弗氏佐剂诱导的小鼠机械性痛觉超敏以及热痛觉过敏，降低小鼠脊髓TNF-α、IL-1β、IL-6 mRNA的表达[13]。此研究表明，当归藁本内酯的抗炎作用与抑制胶质细胞活化及炎症细胞因子的生成有关。Zhao等[14]研究发现，当归藁本内酯可以抑制弗氏佐剂诱导小鼠慢性炎症疼痛模型中小鼠脊髓胶质细胞角质化、细胞衍生趋化因子及单核细胞趋化蛋白1的mRNA表达，抑制磷酸化核转录因子(p-NF-κB)的表达。结果表明，当归藁本内酯缓解慢性炎症疼痛是通过抑制脊髓星形胶质细胞NF-κB通路，继而减少趋化因子的释放而产生抗炎镇痛作用。Kuang等[15]采用A25-35建立大鼠老年痴呆模型，结果发现，当归藁本内酯可减轻大鼠促炎症因子TNF-NF-B表达，从而减轻A25-35神经毒性所致炎症反应，缓解大鼠痴呆症状。

5 对脑缺血损伤的保护作用

Zhan等[16]在慢性脑低灌注脑缺血的实验中发现，当归藁本内酯通过抑制神经细胞凋亡和抗增殖，保护在皮层和海马双侧颈动脉闭塞(2VO)大鼠星形胶质细胞损失，改善慢性脑缺血大鼠的认知功能碍。Kuang等[11]研究发现，当归藁本内酯对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经元具有保护作用，可增加大脑皮质缺血区及纹状体神经元数量，抑制神经胶质细胞激活，减少白细胞入侵；当归藁本内酯可改善脑缺血再灌注损伤引起的神经炎症反应，可以减少缺血再灌注损伤模型脑组织中炎症介质TNF-a、IL-1β、细胞间黏附分子-1(ICMA-1)、干扰素-γ(IFN-γ)以及IL-17 mRNA水平，同时增加抗炎介质IL-10 mRNA水平。因此，当归藁本内酯改善神经炎性的作用与调节炎性细胞因子有关。目前认为Toll样受体4/过氧化物还原6(TLR4/Prx6)信号通路参与了脑缺血再灌注引起神经损伤的病理性改变过程。临床及实验研究表明，TLR的表达与脑中风密切相关，脑缺血可以明显诱导TLR4受体的表达以及TLR4内源性配体释放，继而激活TLR信号通路，从而导致缺血后神经炎症性损伤。当归藁本内酯可增加脑缺血区细胞内过氧化物酶家族6(Prx6)的表达及释放；降低大鼠脑缺血再灌注损伤模型脑组织中TLR4 p-ERK1/2、p-START3蛋白的表达，证明了当归藁本内酯的神经保护作用与抑制TLR4/Prx6信号通路及免疫调节作用有关，此通路为研发治疗脑缺血再灌注损伤的药物提供了发展潜力。

6 促进脑神经蛋白质合成的作用

Li等[17]研究了当归藁本内酯对D-半乳糖诱导的衰老小鼠模型的认知功能障碍和神经毒性的神经保护作用，结果表明，当归藁本内酯可以增加生长相关蛋白GAP-43的表达；同时可减少胶质纤维酸性蛋白的水平，降低海马和皮质部位caspase-3的表达。李洁佳[7]发现，当归藁本内酯可以上调微管相关蛋白MAP-2的表达，帮助微管的聚合和稳定，促进神经细胞的发育，提高小鼠海马及皮质中生长相关蛋白GAP-43的表达，对损伤的神经元突触结构重建发挥重要作用。D-半乳糖小鼠具有明显的胶质反应，在海马1区(CA1)、海马3区(CA3)、扣带回合胼胝体中星型胶质细胞胞体增大，阳性细胞数增多，当归藁本内酯可以减轻上述的胶质反应。

7 对脑细胞及线粒体凋亡的影响

Shi等[18]研究发现，当归藁本内酯可以抑制TNF-α诱导C2C12(来源于骨骼肌细胞)细胞的凋亡。李洁佳[7]发现，当归藁本内酯可以下调半胱氨酸、天冬氨酸、特异性蛋白(Caspase-3、凋亡相关基因Bax及cleaved caspase-3)的表达，升高抗凋亡基因B细胞淋巴瘤(Bcl-2)表达，抑制神经元的凋亡。Yin等[19]研究了当归藁本内酯对人脑多形性神经胶质瘤细胞T98G的影响，研究发现，当归藁本内酯可以显著减少T98G细胞的迁移，并呈剂量依赖性，降低影响细胞骨架重塑的关键分子RhoA、Cdc42和Rac1蛋白的表达。Kuang等[15]采用A25-35诱导细胞-人神经母细胞(SH-SYY)凋亡，建立阿尔茨海默病体外模型。结果表明，当归藁本内酯对A25-35诱导SH-SYY的细胞毒性具有保护作用，其作用机制为抑制线粒体凋亡通路。

8 研究展望

从现有文献看，当归藁本内酯对老年痴呆作用的可能机制有：1)抗氧化作用，降低MDA含量、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)水平及 Na+-K+-ATP酶的水平，抑制TLR4/Prx6信号；2)减少炎症介质，增加抗炎因子；3)增加脑供血、供氧能力；4)抗细胞凋亡，保护神经细胞，增加神经元细胞数量，延长其存活时间；5)上调Klotho基因，促进生长、微管等相关皮层蛋白的活性，减轻胶质原等相关蛋白的活性；6)促进脑神经发育，提高海马区神经元的功能；7)促进中枢胆碱乙酰转移酶的活性，增强胆碱能神经功能。这些机制的阐明为利用当归藁本内酯治疗老年痴呆提供了基础理论依据。虽然目前对当归藁本内酯治疗老年痴呆的研究取得了一定的进展，但对在药物代谢动力学、毒理学、药效学及细胞分子间相关性的研究等方面还需要进一步深入探索。同时随着对当归藁本内酯的不断深入研究，可能会产生更多的研究成果，若能将当归藁本内酯研究开发成一类新药，使其直接作用于心脏、脑或其他的靶器官，或许能成为当今治疗老年痴呆新药的重要突破口。

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AdvancesinEffectofLigustilideofRadixAngelicaeSinensisonPreventionandTreatmentofSenileDementia

LI Shunan1，MAJun1，ZANGKaihong1，WANGYinquan1*，ZHANGQiuju2，FANQin3，XIAQi3

(1.CollegeofPharmacy，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China；2.BasicMedicalCollege，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China；3.ScientificResearchandExperimentCenter，GansuUniversityofChineseMedicine，Lanzhou730000，China)

Ligustilide is the main active ingredient in essential oil of Radix Angelicae Sinensis，and the content is quite higher.Along with the development of ligustilide extraction and storage technology，more attentions have been paid to pharmacological effects of ligustilide.Previous literature reviews have been made on pharmacological effects of ligustilide on lowering blood pressure，analgesia，relieving asthma，anti-inflammation，antipyresis，relieving pressure，antipyretic，antibiosis，sedation and hypnosis and so on.This review summarizes the advances in effect of ligustilide of Radix Angelicae Sinensis on prevention and treatment of senile dementia in recent years，which can provide the references for prevention and treatment of senile dementia.

Angelicasinensis；ligustilide；senile dementia；pharmacological effects

2015-04-15)

国家自然科学基金项目(81060327，81260616)

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王引权，教授，博士，研究方向：中药资源与质量综合评价；Tel：(0931)8768293，E-mail：kjkfpp@163.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.5.030