沈雷，张永巍，吕楠，黄清海，邓本强

颅内动脉粥样硬化性狭窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是国人缺血性卒中最易累及的部位[1-2]，与卒中的再发明显相关[3-4]。卒中具有高致残率、高死亡率及高负担等特点[5]，因此研究颅内动脉粥样硬化发生机制具有重要意义。尽管抗血小板聚集、调脂、控制卒中高危因素、血管内治疗等众多卒中治疗和预防方法已在临床中广泛应用，使卒中复发率大大降低，但每年仍有11%～12%的卒中患者再发卒中[6-8]。因此，在积极控制上述危险因素的同时，需要进一步寻找其他导致ICAS发生发展的因素。

有研究发现脑动脉狭窄患者的血流动力学也发生了改变，提示血流动力学可能参与了脑动脉粥样硬化性狭窄的形成和发展[9-11]。随着医学影像学、计算流体力学的发展以及高性能计算机的出现，计算机血流动力学（computational fluid dynamic，CFD）模拟技术已越来越多地应用于动脉粥样硬化性相关疾病的生物医学研究中，成为一项仿真模拟临床研究的重要手段[12-13]。本研究针对实际临床工作中颅内动脉狭窄最常见的部位——大脑中动脉M1段进行计算机血流动力学研究，探讨影响颅内动脉粥样硬化性狭窄的发生与发展因素及不同狭窄程度间的血流动力学变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象与入组 连续入组2014年5月至2014年9月第二军医大学附属长海医院脑血管病中心经3D数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）诊断单侧大脑中动脉M1段症状性狭窄的患者。

入组标准：存在如高血压、糖尿病等动脉粥样硬化相关的危险因素；存在责任病变血管相关的偏瘫、言语障碍等缺血性脑血管病症状；经DSA证实仅有单侧大脑中动脉M1段狭窄；能够完成磁共振及DSA检查；患者知情同意。

排除标准：非大脑中动脉粥样硬化性狭窄（如：Moya-Moya病/综合征、大动脉炎、动脉夹层、栓塞性疾病等）；存在除大脑中动脉M1段以外的脑动脉狭窄；体内有金属或磁性置入物等不能行磁共振检查；无法进行或完成DSA检查（如：造影剂过敏、慢性肾功能不全等）；无动脉粥样硬化相关危险因素；患者拒绝入组此项研究。

所有患者3D DSA图像均由长海医院Siemens Artiszee Biplane VC 14数字减影血管造影机采集，图像再经Syngo X Workplace工作站重建三维模型并以STL格式导出。M1段狭窄率按北美症状性颈动脉内膜切除试验（The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）计算，狭窄率=[（狭窄远端正常直径-狭窄段最窄直径）/狭窄远端正常直径]×100%[14]。

1.2 建立数值模型 在 Geomagic Studio 9.0中进行3D血管平滑处理，修剪、截去多余细小动脉分支，保留狭窄段远近端相近长度；将模型结果导入ICEM CFD 11.0计算机软件中进行有限元网格划分，经过选点、连线及分割曲面等，将模型划分为800 000～1 200 000个网格，再导入ANSYS CFX 11.0设置血管模型边界条件。假定血管壁为刚性壁，血流动力学模拟过程中血流为层流、不可压缩的牛顿液体，满足Navier-Stokes方程。设定血液密度ρ=1050 kg/m3，血液黏滞系数μ=0.003 45Pa·s，入口条件设定为相同平均入口速度，出口条件设定为0 Pa的出口压力。数值模拟整个心动周期0.8 s，将整个心动周期划分为800步，每一步0.001 s，为确保计算的准确性，将计算3个心动周期，取最后一个周期将结果输出运算。将计算结果导出到CFX 14.0进行后处理，计算血流动力学参数值并绘制血流动力学模型图。

1.3 血流动力学参数计算 本项研究将计算以下血流动力学参数：壁面剪切力（wall shear stress，WSS）、震荡剪切指数（oscillatory shear index，OSI）及流速（velocity），这些参数均取同一个心动周期中心脏收缩期峰值时（第0.91秒）血管某一局部的平均值，如狭窄段WSS（WSSS）为一个心动周期中第0.91秒大脑中动脉M1段直径最窄段平均WSS，远端正常血管段WSS（WSSP）为同个心动周期中同时间点M1段狭窄远端正常血管平均WSS。OSI是一个无量纲参数，它是反映壁面剪切力的特征性矢量[15]。velocity本课题组选取同一心动周期心脏收缩期峰值时血管局部的血流平均速度。在本研究中，为了消除个体间血管直径差异所致的WSS偏差，将WSSS与WSSp相比进行标准化处理，记为WSSS/P，视为狭窄段至远端正常血管的WSS变化值。velocity及OSI的变化用标准化的velocityS/P、OSIS/P表示。以下方程式中，WSSi代表WSS的瞬时矢量，T代表一个心动周期的时间。

1.4 统计学分析 采用Microsoft excel 2007和SPSS 11.0进行计算机数据的统计与分析。因计量资料不符合正态分布，以中位数（四分位数间距）表示，计量资料两组间比较采用符号秩和检验；计算各狭窄段标准化的血流动力学参数值，应用Spearman秩相关分析血管狭窄程度与标准化血流动力学参数间关系。统计结果均以P＜0.05表示差异有显著性。

2 结果

2.1 一般情况 按照上述入组标准和排除标准，共入组符合标准患者10例，其中，男性7例，女性3例，年龄51.50（38.25，61.50）岁；M1段狭窄程度为59.50%（45.75%，84.75%）。

2.2 血流动力学参数特征 MCA-M1段狭窄局部存在明显血流动力学改变，狭窄段WSS偏高、流速较快，而OSI偏低。同支血管狭窄段与远端正常血管段比较，WSS显著高于远端正常段（中位数81.85vs18.81，P=0.000）；流速快于远端正常段（中位数2.26vs0.33，P=0.000）；而MCA最狭窄处OSI显著低于远端正常血管段（中位数0.000 39vs0.015 70，P=0.000）（图1～3，表1）

2.3 狭窄程度与血流动力学关系 血管狭窄程度与狭窄段血流动力学参数无明显直线相关（图4）。Spearman秩相关显示，血管M1段狭窄程度与标准化WSSS/P存在正相关性（rS=0.828，P=0.003）；狭窄程度与velocitys/p存在正相关性（rS=0.79，P=0.007）；狭窄程度与标准化OSIs/p存在负相关性（rS=-0.822，P=0.004）（图5）。

3 讨论

探索颅内动脉粥样硬化性狭窄的危险因素以及评估临床缺血性脑血管事件的风险，对于疾病的预防和改善预后具有极大的临床意义。目前CFD数值模拟技术在医学相关研究中已广泛应用，且有研究发现脑血管狭窄病变存在血流动力学改变。本研究采用该技术，分析模拟临床症状性大脑中动脉狭窄病例的血流动力学变化情况。研究中发现大脑中动脉狭窄部位血流动力学参数存在变化、波动，并具有明显的区域分布特征，且动脉的狭窄程度与标准化的血流动力学参数存在相关性。

图1 WSS分布图

图2 OSI分布图

图3 velocity分布图

表1 狭窄段与远端正常血管段血流动力学参数统计分析结果

图4 大脑中动脉狭窄程度与狭窄段血流动力学之间关系

图5 大脑中动脉狭窄程度与标准化血流动力学之间关系

目前对血流动力学参数主要以WSS、OSI、velocity的研究较多，它们被认为与冠状动脉、颈动脉以及周围大动脉的血管分叉及转角处等形态学变化明显处的粥样硬化形成及狭窄密切相关[16-18]。本研究选取了国内临床工作中常见的粥样硬化好发部位——大脑中动脉M1段为研究对象，此段为水平段，排除了形态学对血流动力学的直接影响，研究结果显示高WSS、高velocity及低OSI的分布区域与粥样硬化狭窄的发生部位相符，提示该血流动力学变化与动脉粥样硬化形成相关，在缺血性脑血管事件中可能起重要作用。而Zhang等[19]的研究显示，低WSS、高OSI与脑动脉粥样硬化相关。分析本研究与Zhang等人研究结论的相悖，考虑原因可能为不同部位血管内皮组织结构差异性以及其他动脉粥样硬化危险因素共同作用，需要进一步研究及探索。尽管WSS、OSI的高低与粥样硬化及缺血性血管事件的关系仍存在争议，但管腔局部血管高WSS、低OSI，可能诱发低密度脂蛋白对动脉管壁渗透性增加、局部密度增大，促进粥样硬化的形成和进展，局部高流速及高WSS进一步对血管粥样斑块、血管内皮产生冲击力，而导致斑块破裂、出血，继发血小板聚集，有可能导致急性血栓事件发生[20-22]。

以往少有针对血管狭窄程度与血流动力学的研究报道，从本研究计算结果可见，大脑中动脉的狭窄程度与狭窄局部血流动力学参数不存在明显直线相关，考虑血管直径等形态学参数本身可能影响血流动力学变化，将局部血流动力学参数标准化后发现，狭窄程度与标准化WSSs/p和velocitys/p存在正相关，与标准化OSIs/p呈负相关，提示狭窄程度越高，动脉粥样硬化可能越容易进展，临床上应予充分重视及积极治疗。

本研究还存在许多局限性，首先，基于研究样本量较小，可能会导致结果偏移可能，所以，在今后的研究中还需要进一步扩大样本量；其次，本试验在入口设定固定流速，可能与真实病例血流速度不符，但组间比较可去除干扰因素，并不影响本次试验结果，后期研究可以采用经颅多普勒超声或相位对比磁共振等方法，设定病例特异的血流入口流速，使CFD模型计算结果更接近实际临床病例；再次，动脉粥样硬化的形成是多因素共同作用的结果，包括可控性及不可控性危险因素，本研究样本量小，为探索性研究，尚未对以上危险因素进行校正，后期需要在扩大样本量的同时，筛选病例危险因素，保证各病例指标基线相同；最后，因临床研究的限制，本研究仅纳入了症状性狭窄的患者，尚缺乏正常病例及非症状性狭窄患者的血流动力学参数对照，今后将进一步扩大研究范围，有助于深入了解疾病的发生、发展。

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