吴章薇，梅丽平，赵军，王尊荣，赵圣杰，郭鸣

心房颤动是脑梗死的独立危险因素[1]，非瓣膜性心房颤动患者的卒中风险是正常人的5～6倍[2]，年卒中发生率约为5%[3]，对心房颤动患者来说预防卒中尤为重要。目前预防心源性脑栓塞最有效的方法是口服抗凝药，可使心房颤动患者脑栓塞的相对危险降低60%～70%[4-5]，优于单用或双联抗血小板治疗。然而，抗凝治疗在减少卒中风险的同时伴随着出血风险。因此权衡卒中及抗凝出血风险是个体化抗凝决策的前提。

本文对北京博爱医院神经康复科住院治疗的心房颤动合并脑栓塞患者的临床资料进行了回顾性分析，结合充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁（双倍）、糖尿病、卒中（双倍）、血管病变、年龄65～74岁、女性[Congestive heart failure，Hypertension，Age≥75（doubled），Diabetes Mellitus，Stroke（doubled），vascular disease，age 65～74 and sex category（female），CHA2DS2-VASc]评分和高血压、异常的肝肾功能、卒中、出血、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）不稳定、年龄、药物治疗或者饮酒（Hypertension，Abnormal renal and liver function，Stroke，Bleeding，Labile international normalized ratio，Elderly，Drugs and alcohol intake，HAS-BLED）评分观察心房颤动合并脑栓塞患者的抗凝治疗现状及评估出血风险；对于脑栓塞出血转化（hemorrhagic transformation，HT）的患者，寻找HAS-BLED评分及其他相关临床危险因素与出血风险的关系，指导临床治疗。

1 对象与方法

1.1 研究对象 连续选取2012年5月至2014年12月在北京博爱医院神经康复科住院的101例心房颤动合并脑栓塞患者。

1.2 入组标准 符合2010年欧洲心脏病学会心房颤动治疗指南建议的诊断标准[6]；合并脑栓塞，符合中华医学会第四届全国脑血管学术会议通过的《各类脑血管疾病诊断要点》关于心源性脑栓塞诊断标准[7]；患者发生脑栓塞后首次头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查未见颅内出血；住院期间完成脑栓塞后CT或MRI复查；头颅MRI或者CT检查提示病变累及颈内动脉系统；年龄≥18岁。

1.3 排除标准 其他原因如瓣膜病、心肌病或者先天性心脏病等所导致的心源性脑栓塞；动脉粥样硬化性脑梗死患者；其他原因或者原因不明的脑梗死患者。

1.4 研究方法 收集患者的年龄、性别等人口学资料及临床资料。按患者的病例资料对脑栓塞发病前后进行CHA2DS2-VASc评分；按照栓塞发生后的情况对患者进行HAS-BLED评分。CHA2DS2-VASc评分[8]用于卒中风险评估，0分为低度卒中风险组，1分为中度卒中风险组，≥2分为高度卒中风险组，分析3组患者脑栓塞发生前后抗凝或抗血小板治疗情况。HAS-BLED评分[9]用于评估心房颤动患者抗凝治疗的出血风险，0～2分为低出血风险患者，为低危组，≥3分提示出血风险增高，为高危组，分析2组患者的HT发生情况。按照患者是否发生HT分为HT组和非HT组，对2组的年龄、性别、脑栓塞前后抗栓治疗、溶栓、病灶范围大小、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症、住院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及HAS-BLED评分进行单因素和多因素Logistic回归分析，研究心房颤动所致脑栓塞患者HT的危险因素。

HT诊断标准：按照患者脑栓塞后住院期间复查的头部CT或MRI结果进行判断，影像学上显示存在新发的出血则定义为HT[10]。病灶范围大小分型[11]：根据CT分型，大脑梗死分为：①大梗死：超过一个脑叶，5 cm以上；②中梗死：小于一个脑叶，3.1～5.0 cm；③小梗死：1.6～3 cm。本文将大中梗死合并与小梗死比较。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0进行统计学分析，计数资料用百分比表示，应用完全随机设计的χ2检验；计量资料如符合正态分布采用表示，两组间比较用独立样本t检验。采用单因素和多因素Logistic回归分析，调整相关的混杂因子，用相对危险度的估计比值比（odds ratio，OR）及95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）表示该因素与HT发生相关的联系强度。所有检验均采取双侧检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 一般资料 共收集101例心房颤动合并脑栓塞的患者资料，其中女性49（48.5%）例，男性52（51.5%）例。年龄28～87岁，平均年龄（65.97±11.55）岁。根据患者复查头颅CT有无并发颅内出血分为HT组与非HT组，其中HT组49（48.5%）例，男27例（55.1%），女22例（44.9%），年龄46～87岁，平均年龄（67.71±10.96）岁；非HT组52（51.5%）例，男25（48.1%）例，女27（51.9%）例，年龄28～86岁，平均年龄（64.33±11.96）岁。

2.2 心房颤动合并脑栓塞前后的抗凝率和抗血小板率根据CHA2DS2-VASc评分，心房颤动患者在并发脑栓塞之前，低危组3例，抗凝率66.7%（2/3），抗血小板为0；中危组12例，抗凝率、抗血小板率均为16.7%（2/12）；高危组86例，抗凝率19.8%（17/86），抗血小板率14.0%（12/86），总体抗凝和抗血小板治疗率均不理想。所有抗凝的21例患者中，有9例患者发病前1个月之内停用抗凝治疗而发生卒中，占所有抗凝患者的42.8%。

AHP需要高温热源提供发生器所需热能，对于汽包锅炉来说，需要持续排出高温高压的污水，因此在使用汽包锅炉作为蒸汽发生器的SAGD采油工艺中，可以利用该部分高温热源。其方案设计如图3所示。高温高压的汽包排污液进入闪蒸罐得到高温蒸汽，蒸汽与发生器换热并冷凝成液态水进而可供锅炉给水所需，进而同时实现为AHP提供运行能量且回收了一部分冷凝水。若锅炉连续排污直接与发生器换热，则无法获得锅炉给水并且会造成发生器承受高压从而提高设备造价。此外，冷凝器和吸收器同时为锅炉给水预热，减少锅炉能耗的同时实现了余热的回收。

合并脑栓塞发生后，所有患者CHA2DS2-VASc≥2分，均为高危卒中风险组，抗凝率68.3%（69/101），抗血小板率25.7%（26/101），显著高于脑栓塞发病前所有患者的抗凝率20.8%（14/101）（χ2=79.200，P＜0.001），也显著高于脑栓塞发病前高危卒中风险组的抗凝率（χ2=77.179，P＜0.001）。

2.3 HAS-BLED评分与心房颤动合并脑栓塞患者HT的关系 对入组患者进行HAS-BLED评分，其中出血转化低危组48例，HT发生率37.5%（18/48）；出血转化高危组53例，HT发生率58.5%（31/53），2组HT发生率有显著差异（χ2=4.443，P=0.035）。

2.4 心房颤动合并脑栓塞HT相关危险因素的Logistic回归分析 以有无HT为因变量，对年龄、性别、冠状动脉粥样硬化心脏病、高脂血症、糖尿病、脑栓塞前抗栓治疗、脑栓塞后抗栓治疗、溶栓、病灶范围大小、NIHSS评分、HAS-BLED评分进行单因素分析，筛选出影响HT的相关危险因素有NIHSS评分、病灶范围大小、HAS-BLED评分（表1），然后进行多因素Logistic回归分析，调整相关的混杂因素，结果发现NIHSS评分、病灶范围大小和HAS-BLED评分均是HT的独立危险因素（表2）。NIHSS评分每增加1分，HT的风险增加10.6%（OR1.106，95%CI1.106～1.216，P=0.036）。病灶范围大的脑梗死（病灶最大直径≥3 cm）的患者出现HT的风险，较小的脑梗死（病灶最大直径＜3 cm）的风险增加4.08倍（OR5.083，95%CI1.826～14.148，P=0.002）。HAS-BLED每增加1分，HT风险增加1.3倍（OR2.353，95%CI1.326～4.175，P=0.003）。

3 讨论

心房颤动患者的抗凝治疗选择应基于卒中危险分层，经典的CHADS2[12]评分系统是临床应用最为广泛的评估心房颤动患者危险因素的工具，但有研究认为CHADS2方案可能低估了“年龄、外周动脉疾病及女性”在心房颤动卒中发生所起的作用[13-14]。因此，在CHADS2基础上制定了CHA2DS2-VASc[8]心房颤动卒中风险分层方案，该方案已得到欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）心房颤动指南的推荐[6]。与CHADS2积分相比，CHA2DS2-VASc评分有利于界定真正的卒中低危患者；此外还扩大了高危人群的范围，有利于提高整体抗凝率。ESC的指南中推荐CHA2DS2-VASc评分≥2分者需服用口服抗凝药物；CHA2DS2-VASc评分为1分者，口服抗凝药或阿司匹林均可，但优先推荐口服抗凝药物；无危险因素，即CHA2DS2-VASc评分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗，不抗栓治疗优先[6]。

素桥接治疗。

表1 心房颤动合并脑栓塞HT危险因素的单因素分析

表2 心房颤动合并脑栓塞HT危险因素的Logistic回归分析

虽然多项研究已经表明，血栓栓塞风险高的心房颤动患者进行规范化抗凝治疗可以显著改善预后，但在临床诊疗过程中仍有大量心房颤动患者未接受抗凝治疗。造成这一现状的原因是多方面的，其中很重要的一个原因是患者担心抗凝治疗发生出血。关于心房颤动患者脑栓塞后HT发生率的报道存在较大差异，为3%～43.7%[15]。本研究中患者的HT率为48.5%，造成这种较高的HT的原因考虑与患者在康复医院住院周期长，复查头颅CT或者MRI检查及时有关。

目前临床上最常用于评价抗凝治疗出血风险评估的是HAS-BLED出血风险评分。本研究中，心房颤动患者合并脑栓塞之后，根据HAS-BLED评分，高危组的HT为58.5%，显著高于低危组，可见，HAS-BLED评分能很好地预测心房颤动合并脑栓塞患者的HT风险，尤其是对于评分≥3的高危出血风险患者，无论接受华法林还是阿司匹林治疗均应谨慎。

但是HAS-BLED评分的目的不是要让出血高危的患者不接受抗凝治疗。应用该评分的目的是使临床医师有客观的工具评估心房颤动患者的出血风险，及时纠正未被控制出血危险因素。ESC心房颤动指南[6]推荐应用HASBLED评分视为高危患者，应规律复诊，严密观察以防止出血事件。另有研究显示[16]，对于高危卒中风险即CHA2DS2-VASc≥2分的患者，无论出血风险如何，使用抗凝均可获得净临床获益。因此，临床上对于高危出血风险的患者应注意筛查，及时纠正增加出血风险的可逆性因素，进一步加强监测。

除此之外，本研究还对多个临床变量进行单因素分析和多因素Logistic分析，调整相关的混杂因素，发现NIHSS评分、病灶范围大小也是HT的危险因素，NIHSS评分每增加1分，HT的风险增加10.6%（OR1.106，95%CI1.106～1.216，P=0.036）。也就是说神经功能缺损越重，HT风险越高，这与Kablau等[17]的报道是一致的。而病灶范围≥3 cm出现HT的风险较病灶范围＜3 cm的HT风险增加4.08倍（OR5.083，95%CI1.826～14.148，P=0.002）。另外，本研究结果显示心房颤动患者在脑栓塞发生之前接受抗栓治疗不会显著增加脑栓塞后的HT风险；溶栓治疗亦不会显著增HT风险。

由于本研究为回顾性分析，且病例数较少，未进一步将HT分型进行亚组分析，可能会影响本研究的可信度。期望在未来的研究中能够扩大样本量、采用前瞻性等研究方法进一步探讨此问题。

1 Larry B, Goldstein, Robert Adams, et al. Primary prevention of ischemic stroke:A statement for healthcare professionals from the Stroke Council of the American Heart Association[J]. Stroke, 2001,32:280-299.

2 Donald M, Thomas JW, Erie PL, et al. Life time risk for development of atrial fibrillation. The Framingham heart study[J]. Circulation, 2004, 101:1042-1046.

3 Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, et al. The natural history of atrial fibrillation:incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study[J]. Am J Med, 1995, 98:476-484.

4 Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et a1. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation treatment of the Aged Study.BAFTA):a randomised controlled trial[J]. Lancet,2007, 370:493-503.

5 ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators,Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W):a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2006,367:1903-1912.

6 The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology(ESC). Guidelines for the management of atrial fibrillation[J]. Europace, 2010, 12:1360-1420.

7 中华神经科学会. 各类脑血管病诊断要点[J]. 中华神经科杂志, 1996, 29:379-380.

8 Lip GYH, Nieuwlaat R, Pisters R, et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor approach:the Euro heart survey on atrial fibrillation[J]. Chest, 2010, 137:263-272.

9 King A. Atrial fibrillation:HAS-BLED--a new risk score to predict bleeding in patients with AF[J]. Nat Rev Cardiol, 2011, 57:173-180.

10 Rao NM, Levine SR, Gornbein JA, et al. Defining clinically relevant cerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke:analysis of the National Institute of Eurological Disorders and Stroke tissue-type plasminogen activator trials[J]. Stroke,2014, 45:2728-2733.

11 黄如训, 郭玉璞. 2000年广州全国脑血管病专题研讨会脑卒中的分型分期治疗(建议草案)[J]. 现代实用医学, 2003, 15:592-594.

12 Gage BF, Waterman AD, Shannon W, et a1. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke:results from the National Registry of Atrial Fibrillation[J]. JAMA, 2001, 285:2864-2870.

13 Piyaskulkaew C, Singh T, Szpunar S, et al. CHADSVASc versus CHADS for stroke risk assessment in low-risk patients with atrial fibrillation:a pilot study from a single center of the NCDR-PINNACLE registry[J]. J Thromb Thrombolysis, 2014, 37:400-403.

14 Lip GY. Can we predict stroke in atrial fibrillation[J].Clin Cardiol, 2012, S1:21-27.

15 Campbell BC, Christensen S, Butcher KS, et al.Regional very low cerebral blood volume predicts hemorrhagic transformation better than diffusionweighted imaging volume and thresholded apparent diffusion coefficient in acute ischemic stroke[J].Stroke, 2010, 41:82-88.

16 Lip GY, Lane DA, Buller H, et al. Development of a novel composite stroke and bleeding risk score in patients with atrial fibrillation:the AMADEUS Study[J]. Chest, 2013, 144:1839-1847.

17 Kablau M, Kreisel SH, Sauer T, et al. Predictors and early outcome of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2011,32:334-341.