高 宁， 朱 平＊， 吴月侠， 秦正国， 李安平，2

（1.山西振东安特生物制药有限公司，山西 晋中 030621；2.山西中医学院，山西 晋中 030619）

阿尔茨海默症（alzheimer’s disease，AD）是一种不可逆的、记忆力衰退的脑部疾病，主要表现为渐进性的认知障碍，与行为和神经的紊乱以及功能障碍相关联。这种神经退行性疾病是老年人常见的疾病之一［1］。目前，已经证实全世界大约有3 560万人患有AD，这一数字预期到2030年将达到6 570万，到2050年更高达1.2亿［1］。AD的治疗药物主要分为2类：胆碱酯酶抑制剂和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂［2］。其中，他克林（tacrine）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）和多奈哌齐（donepezil）（见图1）是胆碱酯酶抑制剂，它们主要是增加脑部乙酰胆碱的浓度和兴奋性［3］。美金刚（memantine）（见图1）是NMDA受体拮抗剂，它主要减少兴奋性谷氨酸的毒性作用［4］。盐酸美金刚（memantine hydrochloride）是一种中低度亲和力、电压依赖性和非竞争性的NMDA受体拮抗剂，它是由德国Merz公司开发的用于治疗中重度AD的药物，用以改善 AD患者的认知和行为障碍［5－7］。随着我国人口老龄化程度的不断加深，AD的患病率也在逐年提高，因此，治疗阿尔茨海默症药物盐酸美金刚的研发显示出很好的市场前景。本文对盐酸美金刚的合成进展进行了综述，以期得到环保安全的合成工艺，实现其规模化生产。

图1 他克林（tacrine）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰他敏（galantamine）、多奈哌齐（donepezil）和美金刚（memantin）的结构

1 合成方法

1.1 尿素法（合成路线见第26页图2中scheme③）

1，3－二甲基金刚烷经溴化得到1－溴－3，5－二甲基金刚烷，此中间体与尿素发生取代反应，得到N－3，5－二甲基金刚烷－1－基尿素，并经乙二醇水解得美金刚胺，再酸化成盐，为盐酸美金刚［8］。这种方法的优点在于原料尿素易得，所需试剂对环境毒害较小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金刚烷的酰胺化和醇解反应所得的中间产物无需分离，直接“一锅法”反应即可，简化了实验步骤［9］。但是，在1－溴－3，5－二甲基金刚烷与尿素酰胺化反应过程中，由于空间位阻较大，所以，当溴取代尿素中的氢时，反应难度较大，从而导致反应时间较长，反应收率较低，产业生产成本较高。同时，在醇解过程中，脲类化合物酰胺基团中的碳原子形成C＋的活性较差，导致醇解效率降低，因而所需的反应温度较高，反应条件苛刻，最终使反应的总收率仅达31%，不适合规模化生产。

图2 盐酸美金刚的合成路线

1.2 格氏法（合成路线见图2中scheme①）

1－溴－3，5－二甲基金刚烷与甲基锂在超声条件下反应得到1－锂－3，5－二甲基金刚烷。然后，将其与NH4Cl反应得美金刚胺。最后，经酸化成盐，为盐酸美金刚［10］。此法需要在无水无氧条件下进行，且需要超声设备，操作条件比较苛刻，对操作者要求较高，不适合工业化生产。

1.3 氯代法（合成路线见图2中scheme④）

以无水AlCl3作为催化剂，1，3－二甲基金刚烷经叔丁基氯氯化为1－氯－3，5－二甲基金刚烷，再进行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金刚烷，然后水解为美金刚胺，再酸化成盐，得到盐酸美金刚［11－12］。这种方法的总收率达到76.1%，适合工业化生产。但是，此法需在无水条件下进行，且氯代过程中需不断添加AlCl3。同时，由于叔丁基氯本身容易发生消去反应，需要现场制备，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金刚烷自身活性又不高，导致反应转化率较低。在整个反应过程中，对反应温度要求比较严格，能耗较高。

1.4 甲酰胺法（合成路线见图2中scheme⑥）［13］

1，3－二甲基金刚烷和甲酰胺进行酰胺化反应得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金刚烷，再酸化成盐，为盐酸美金刚。此法在反应过程中会产生大量NO2气体，导致后处理过程中需用大量的碱进行中和。

1.5 直接氨化法（合成路线见图2中scheme⑦）［14］

1，3－二甲基金刚烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反应和Ritter反应。中间产物不经分离，直接醇解和水解为美金刚胺，再酸化成盐，得到盐酸美金刚。这种方法的原料利用率不高，且这种“一锅法”使多步反应在同一容器中进行，会产生较多的副产物，不易分离和控制。

1.6 硝化法（合成路线见图2中scheme⑤）

以N－羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）为催化剂，1，3－二甲基金刚烷经硝化得到1－硝基－3，5－二甲基金刚烷。然后，经Pd／C催化氢化还原为美金刚胺。最后，经盐酸酸化成盐，得到盐酸美金刚。文献［15］通过正交设计实验法考察了温度、反应时间、溶剂和催化剂对反应过程中硝化产量、还原产量以及总产率的影响。这种方法在硝化反应中以NHPI为催化剂，反应条件温和，转化率高，不需要使用溴素，对设备要求不高，同时避免了使用较大毒性的试剂，中间体不需纯化，杂质可在最后除去。但是，此法在催化氢化时存在较大的危险性，且还原时间较长（24h～72h）。

1.7 乙腈法（合成路线见图2中scheme②）

1，3－二甲基金刚烷在溴素作用下进行取代得到1－溴－3，5－二甲基金刚烷，再经乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金刚烷。然后，在碱性条件下水解。最后，酸化成盐，为盐酸美金刚。多篇文献［16－17］报道了1，3－二甲基金刚烷的溴化过程，而1－溴－3，5－二甲基金刚烷是盐酸美金刚合成过程中重要的中间体。文献［18］改进了其合成方法及后处理过程，发现了一种收率和纯度较高的合成方法。在溴化过程中，如果反应温度过高，所需溴素量增加，生产成本提高；如果反应温度太低，所需反应时间较长，原料将有剩余。所以，在不加任何溶剂的情况下，选取40℃为最佳反应温度直接反应。同时，在后处理时，如果直接旋蒸，将有一部分液溴残留于反应器中。通过筛选发现，加入正己烷能带走残留的溴素，且以2次为宜。这种后处理方法简单且能降低盐酸美金刚的工艺成本。而文献［19］在乙酰胺基化和水解反应中，所用萃取溶剂为毒性大的苯，醇解溶剂为二甘醇，毒性较大且价格较为昂贵。同时，终产物在重结晶时所需试剂为易挥发、易燃的乙醇／乙醚混合溶剂，不易成规模化生产。文献［20］对其进行了改进，在制取1－乙酰胺基－3，5－二甲基金刚烷时，将反应液倒入冰水中进行过滤、水解等步骤，避免了苯的使用；在水解过程中，以水替代二甘醇的使用；同时，在后处理时，以氯仿替代苯作萃取溶剂；且在盐酸美金刚的纯化过程中，以氯仿替代乙醇／乙醚混合溶剂，所用氯仿可回收套用，降低了生产成本，反应总收率达到67.8%。上述改进虽然在一定程度上显示出了很大的优越性，但是还存在许多不足。例如，在酰胺化反应进行到一定程度时会剧烈放热，且当实验进行放大生产时，反应不易控制，会发生危险。同时，在水解反应和盐酸美金刚纯化过程中，所用溶剂为毒性较大的氯仿。鉴于以上不足，文献［21］在此基础上又进行了改进，优化了盐酸美金刚的合成方法。该文献在酰胺化过程中加入了一定量的有机酸，能有效地解决乙酰胺基化过程中剧烈放热带来的危险。同时，在醇解过程中所用萃取溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，减少了萃取溶剂对环境和人体的毒害。而在盐酸美金刚粗产物的纯化过程中，所用重结晶溶剂为极性溶剂和水的混合溶液，同样也降低了溶剂对环境和人体的危害。

2 结论

综上所述，国内外文献报道的盐酸美金刚的合成方法主要有尿素法、氯代法、格氏法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法。由于该药物在现有的合成路线中存在一些弊端，例如，所用试剂（苯）对环境和人体的毒害较大、酰胺化过程存在很大的危险等，因此，开发环保安全的合成工艺并实现其规模化生产显示出很好的市场前景。通过盐酸美金刚合成进展的综述研究，得到文献［18］和文献［21］结合的合成工艺。该工艺不仅后处理方法简单，解决了酰胺化过程中剧烈放热带来的危险，还提供了对环境和人体伤害较小的萃取和重结晶试剂，且降低了盐酸美金刚的工艺成本，最适合工业化生产。

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