肝博士杂志社

慢性乙型肝炎患者健康全程管理专家意见（四）

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36、哪些情况说明病毒耐药了？

病毒学突破是核苷（酯）类药物抗病毒治疗中出现耐药的早期临床表现。发生病毒学突破后，90%以上的患者可出现生化学突破（ALT水平升高）。如不及时挽救治疗，可发生病毒学反弹和肝炎发作，也可能出现肝脏功能失代偿、急性肝衰竭，甚至死亡。

什么是病毒学突破？是指乙肝患者接受核苷（酸）类药物治疗时，在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1 log10IU/ml。核苷（酸）类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株，不是所有病毒学突破均由抗病毒耐药突变引起，必须进行确证。这就需要进行乙肝病毒基因耐药位点变异检测，不同药物耐药时可检测到相应的耐药位点变异，但如果检测不到耐药位点变异，也不能完全排除耐药。

37、如果病毒耐药了怎么办？

若考虑到有病毒耐药的可能性，需要采血进行相应耐药变异检测，以发现耐药情况并指导下一步用药选择。当检出基因型耐药或证实出现病毒学突破时，应立刻予以挽救治疗，选择加用无交叉耐药的抗病毒药，将多药耐药的风险降到最低。此外，核苷（酸）类药物耐药患者亦可考虑加用聚乙二醇干扰素治疗（但疗效不如初治患者）。因安全性原因，替比夫定不能与聚乙二醇干扰素联合应用。

抗病毒耐药的挽救治疗耐药类型 优选 可选LAM或LdT 换用TDF ADV 加或换用ETV加用ADV换用ETV（不优选）换用TDF+恩曲他滨加用LAM，或LdT（如LAM经治，不优选）换用TDF（因有部分交叉耐药，不优选）ETV TDF换用TDF加或换用ETV加用ADV加或换用LAM 或LdT（如未用过LAM）

38、患者依从性对耐药和疗效有什么影响？

患者用药的依从性是影响抗病毒治疗效果的重要因素。目前在中国上市的核苷（酸）类似物共有5种，不少患者抗病毒治疗一段时间后，会因为经济、认识等各种原因而自行换药。这种单药之间的“自由转换”，很容易导致乙型肝炎病毒在短时间内发生临床耐药。

有一些患者服药起效后，看到病毒阴转、肝功能正常，自以为治愈而停药。这样，可能会造成病毒反弹，肝损伤加重，甚至可出现肝衰竭而危及生命。还有一些患者在治疗初期尚能定期去医院随访，但当看到病毒一直阴性，肝功能正常，就放松了警惕，自己去买药，1年，甚至2～3年都不去医院检查，到最后因病毒耐药出现病情恶化才去就诊，甚至还有因此发生肝衰竭危及生命的惨痛教训。

另外，在任何情况下，逐步减量的用药方案都是错误的，不仅达不到疗效，还将显著增加病毒耐药、病毒反弹甚至病情复发等情况的发生。

因此，患者要知道随意服药可能导致的风险，应严格按照医嘱，每天规律、足量服药，不随意减量或自行停药。即每天最好固定时间服药（每天一片）。推荐时间：每天临睡前。优点：一是养成习惯，不会忘；二是如服用恩替卡韦需空腹。随时谨记：正确服药，最大获益。另外，第3～6个月定期去医院接受相关检查，也是保证获得最佳治疗效果必不可少的一环。

39、核苷（酸）类药物何时可以停药？

不同患者的病情不一样，每个人接受核苷（酸）类药物抗病毒治疗的具体疗程肯定也不一致。根据目前我国和国际上指南的推荐，核苷（酸）类药物抗病毒药物的停药标准为：

（1）HBeAg阳性慢性乙型肝炎：至少2年，建议在取得HBeAg血清学转换，HBV DNA检测不到，ALT正常的情况下，继续巩固治疗1年以上，最好巩固3年，可以考虑停药。

（2）HBeAg阴性慢性乙型肝炎：无明确疗程，建议治疗至HBsAg转阴、HBsAg血清学转换或HBsAg清除后巩固治疗至少12个月才停药。

（3）达标后，巩固治疗时间越长，复发反弹可能性越小。

（4）代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化：建议终生治疗。

40、停药后应该如何随访？

患者随访治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每2个月检测1次肝功能、HBV血清学标志物（“乙肝五项定量”）和HBV DNA，以后每3个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者，建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应做肝组织学检查。

41、停药后复发怎么办？

一旦发现乙肝复发，应积极再次开始抗病毒治疗。如何选择药物治疗，要看当初停药时是否达到了停药标准，同时建议进行病毒耐药位点的检测。对于初治时达到停药标准的患者复发时，一般建议继续选用初治药物治疗；对于未达到停药标准的复发患者，特别是有耐药史者，再治时建议选用没有交叉耐药的药物或联合治疗。有重症化趋势者应特别注意监测，建议必要时住院治疗。

42、为什么核苷（酸）类似物一线推荐使用恩替卡韦和替诺福韦酯？

目前应用于临床的核苷（酸）类药品主要是拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替诺福韦5类。考虑到乙肝病毒具有高变异性和高耐药性的特点，长期服用药物，有可能导致患者体内的乙肝病毒发生耐药变异，降低该药物抑制乙肝病毒复制的效果，从而患者体内的HBV再次出现活跃复制，使后续治疗变得困难复杂。

合理选用药物则成为临床决策中非常重要的一环。大量的临床研究结果表明：恩替卡韦、替诺福韦酯具有抑制病毒复制作用强，耐药率低等优点。给予患者恩替卡韦、替诺福韦酯长期治疗，可以持续、有效地抑制HBV复制，持久、稳定地控制病情，享有良好的生活质量，因此在所有核苷（酸）类抗HBV药物中，恩替卡韦、替诺福韦酯被推荐作为一线的乙肝治疗药物。

如果选择替比夫定、拉米夫定，则一定需要应用路线图，即优化治疗策略。

43、肝硬化患者应该如何抗病毒治疗？

抗病毒治疗是最基本的乙肝肝硬化治疗原则。肝硬化患者若是代偿期，抗病毒治疗的药物可选择干扰素和核苷（酸）类似物，选择干扰素一定要注意干扰素治疗的不良反应和禁忌证；肝硬化患者若是失代偿期，抗病毒治疗的药物只能选择核苷（酸）类似物，在目前的5类核苷（酸）类似物中，原则上是选择强效低耐药药物替诺福韦酯或恩替卡韦单药治疗，不主张序贯治疗，治疗过程中还需要注意核苷（酸）类似物的不良反应。如果选择了替比夫定、拉米夫定，则需进行优化治疗。尽管核苷（酸）类似物治疗下病毒学缓解，仍必须长期监测肝癌，因为仍有发生肝癌的风险。

肝硬化患者通常应长期持续核苷（酸）类似物治疗。在至少12个月的巩固治疗之后，HBeAg阳性患者如达到持续明确的抗-HBe血清学转换或理想的HBsAg消失和抗-HBs血清学转换，则可停止治疗，HBeAg阴性患者如达到明确的HBsAg消失和抗-HBs血清学转换亦可停止治疗。

失代偿期肝硬化患者的治疗不论HBV DNA水平如何，均应行抗病毒治疗。在这种情况下，禁用干扰素，应使用恩替卡韦或替诺福韦酯终身治疗，并密切监测临床和实验室指标。

所有核苷（酸）类似物的剂量在肌酐清除率低（＜50 ml/min）的患者中均应调整。

44、妊娠相关人群如何进行抗病毒治疗？

（1）处于免疫耐受期的女性可以正常妊娠、生产，但生育前应咨询感染、肝病专科医生。

（2）对于达到抗病毒治疗指征的，需要进行抗病毒治疗。①育龄期且有生育计划的女性，首选干扰素治疗，干扰素停药半年后才能受孕；②若服用核苷（酸）类药物，但短期内不能停药，则应在怀孕前半年更换为妊娠安全性高的替比夫定或替诺福韦酯。

（3）抗病毒治疗期间意外怀孕，若使用干扰素治疗，建议终止妊娠。口服核苷（酸）类药物治疗的，应该与医生充分讨论、权衡利弊，若应用的是拉米夫定、替比夫定或替诺福韦酯，也可以不终止妊娠，同时继续药物治疗。

（4）若ALT正常，HBV DNA定量水平高，即HBV DNA＞106IU/ml，建议在妊娠中晚期选择替比夫定或替诺福韦酯治疗，以降低乙型肝炎病毒水平，进一步提高阻断母婴垂直传播的成功率。

（5）妊娠过程中出现乙型肝炎发作的，可以使用替比夫定或替诺福韦酯治疗。

（6）育龄期男性在抗病毒治疗期间，若使用干扰素则不能生育。接受核苷（酸）类药物抗病毒治疗的，尽量在符合停药标准、治疗结束后再生育；或者改为使用替比夫定或替诺福韦酯治疗后再生育。如果在治疗期间妻子意外怀孕，要在充分权衡利弊前提下决定是否继续妊娠。

（7）不管是否正在接受抗病毒治疗，HBsAg阳性母亲的新生儿都应该采取联合免疫阻断措施，具体方法参看第7条“怎么有效阻断乙肝病毒的母婴传播？”。

45、儿童慢性乙肝应该如何处理？

儿童慢性HBV感染者多处于HBV感染的免疫耐受期，可暂不行抗病毒治疗，但须定期随访观察。

（1）HBeAg 阳性儿童：血清ALT水平升高（＞1倍正常值上限），建议观察12个月。

（2）HBeAg阴性儿童：在第一年应每3个月监测ALT及HBV DNA以排除HBeAg阴性慢性乙型肝炎，以后每3个月监测ALT，每6～12个月监测HBV DNA。儿童的ALT正常上限目前仍无确定。

儿童无创检查目前仅有有限的数据，儿童或青少年是否开始治疗主要取决于肝组织活检结果。

（1）具有中等程度肝炎活动特征或是肝纤维化，不管ALT是否升高，应考虑进行治疗。

（2）不论HBV DNA水平，当患儿出现重度乙型肝炎活动时，应进行治疗。

（3）具有肝癌家族史的儿童若发现重度的肝组织学改变即应开始治疗，因为存在较高风险进展为肝癌。

（4）HBV相关肝硬化及失代偿儿童患者治疗同成人一样标准。

FDA批准的可使用的药物有：干扰素a、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯。干扰素a可用于12个月以上婴幼儿，拉米夫定可用于3岁以上，阿德福韦酯和替诺福韦酯用于12岁以上，恩替卡韦用于16岁以上青少年。

46、免疫调节物的疗效如何？

目前有观点认为，宿主的免疫功能紊乱是导致乙型病毒性肝炎的慢性化的重要原因。因此国内外专家们在乙型肝炎诊疗指南中指出把免疫调节治疗作为治疗原则之一。不过，虽然乙肝的免疫治疗研究已经取得了一定的进展, 但是乙肝免疫学治疗的方案尚不成熟，其疗效还需要通过严格的动物实验和临床研究来进一步论证。

47、中医药在乙肝治疗过程中有什么作用？

在我国，使用中药制剂治疗乙肝的情况非常的普遍，其药物品种及数量甚至超过西药。几乎每个乙肝患者都使用过中药制剂。那么，如何看待中药在乙肝治疗中的作用呢？

不可否认，中药制剂在缓解乙肝患者食欲不振、疲乏、肝区不适，恢复肝功、调整免疫功能以及抗肝纤维化方面有一定的疗效，但目前还没有任何有力的证据显示中药制剂在控制病毒复制方面有良好的疗效，而抗病毒治疗是乙肝治疗的关键。正因为如此，迄今为止，全世界不断更新的乙肝防治指南中，尚无一个指南推荐中药作为乙肝治疗的一线药物。

还有就是，少数中药本身也可能导致肝脏损害，甚至发生肝衰竭，这与中药药性本身及药源质量参差不齐密切相关。我们应该有一个理性的态度对待中药，即合理的中药使用可以作为乙肝综合治疗的一个重要补充，但不能滥用，应强调在专业医师指导的情况下合理使用中药。

48、如何正确看待保肝药？

保肝药是指具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生、增强肝脏解毒能力等作用的一类药物。临床上根据不同疗效分为抗炎保肝药物（如甘草酸制剂）、肝细胞膜修复保护剂（如不饱和软磷脂制剂）、解毒类药物（如硫普罗宁）、抗氧化类药物（如水飞蓟素制剂等）、利胆类药物（如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸）等几类。

不少肝病患者，不管病情轻重都喜欢使用保肝药物，片面认为服用保肝药物就是在保护肝脏，甚至有人认为服用保肝药就能治好乙肝，这个观点是很错误的。

慢性乙型肝炎的治疗，抗病毒治疗才是关键。保肝药仅是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒药物。保肝药在临床上可使用，但仍须在医生指导下谨慎使用。

49、临床应用抗炎保肝药物应注意哪些问题?

临床使用保肝药过程中，要注意以下5个问题：

（1）治疗适应证：患者ALT和（或）总胆红素、直接胆红素明显升高。

（2）不宜同时使用多种保肝药物，以免加重肝脏负担，以及因药物间相互作用而引起不良反应。

（3）患者第一次发现ALT轻度升高时，为了准确判断是否需要抗病毒治疗时，不建议立即使用保肝药，而应监测病情1～3个月。

（4）对于暂时不需要抗病毒治疗的乙肝患者，建议3～6个月检测一次肝功能，根据肝功能情况给予抗炎保肝治疗。

（5）在使用干扰素治疗乙肝过程中，出现ALT和（或）总胆红素明显升高时，同时使用保肝药物可减轻肝病炎症反应。

50、乙肝患者生活中应该注意些什么？

慢性乙型肝炎病人的日常与正常人并无太大区别，不过在饮食、作息、运动、心态等方面，需要注意以下几个问题。

（1）合理饮食

饮食要合理，注意营养均衡，多食用新鲜水果蔬菜，戒烟戒酒。酒精及其代谢产物都会对肝脏产生毒性作用，所以应该严格禁酒。抽烟可在一定程度上加重肝脏纤维化的程度，并与肝癌的发生有一定关系，因此也应尽量戒烟。油炸类食物不易消化，容易引起脂肪肝，而且反复煎炸的食物油中有致癌物质，不利于预防肝癌，也应尽量少食用。肝炎病人的糖代谢会发生紊乱，高糖饮食会使血糖升高，多余的糖会转变成脂肪而储存在肝脏，形成脂肪肝，因此应忌高糖食物。

（2）不滥用药品、保健品

日常做到饮食均衡基本上都可以保证维生素的供应，通过保健品摄入过多维生素，尤其是维生素A和维生素D也是有害的，甚至可能造成对肝脏的损伤。另外，滋补中草药或补品也并不一定是完全安全，要避免因服用伪劣产品而加重肝脏损害，特别是游医或江湖郎中包治百病的偏方、土方等，更是千万不能尝试。

（3）作息规律

生活要有规律，保证睡眠时间，不可熬夜疲劳，注意劳逸结合。

（4）适量运动

慢性乙肝患者可以进行力所能及的有氧运动，包括慢跑、快步走、游泳等，一般每天40 分钟，每周 5 次左右即可。运动量以运动后半小时内能恢复体力为限，不可过于疲劳。但肝功能不正常时，不主张进行剧烈的体育锻炼，可考虑进行轻度的有氧活动如散步等。

（5）心态平和

长期愤怒抑郁的情绪，不但不利于肝脏的营养和修复，也不利于机体对病毒的抑制甚至清除。患者应该正确对待乙肝，可以通过各种活动，把注意力从对疾病的过度忧虑中转移出来，避免心理负担过重，做到心胸开阔、心境平和，保持心情平和开朗。

（6）合理膳食

肝硬化病人如果肝脏功能正常，饮食与生活方式与慢性乙肝相似。如果已经出现中、重度食管胃底静脉曲张，则需避免食用粗糙或坚硬的食物如果仁等，提倡用餐时细嚼慢咽，以免食物摩擦引起食管胃底静脉曲张破裂大出血。肝硬化病人可食用高质量蛋白质饮食，如鱼虾、瘦肉等，但合并肝性脑病（俗称肝昏迷）时，建议需要控制蛋白质饮食。肝硬化伴营养不良的患者提倡睡前加餐，以增加营养，减少蛋白质分解。