张磊姣，吴雪，蔡林

(解放军第181医院药剂科，桂林 541002)

老年性直肠癌术后吻合口瘘是一种潜在的严重危及生命的并发症，国内报道吻合口瘘发生率2.6% ～25%[1]。吻合口瘘为低位直肠癌术后最常见的死亡原因。最主要的致命原因为腹膜感染及败血症等并发症[1-2]。笔者通过对1例直肠癌术后吻合口瘘并发腹腔感染、肺部感染、败血症的多次会诊分析，总结临床药师在参与抗菌药物治疗过程中的关注点，现报道如下。

1 病例资料

患者，男，65岁，体质量64 kg。因直肠癌术后8 d，2014年3月24日无明显诱因出现腹部疼痛并切口裂开，在外院给予对症治疗后腹部疼痛加剧，2014年3月27日入住我院。入院后辅助检查，胸部、腹部CT示①直肠癌术后肠瘘可能;②盆腔积液;③慢性支气管炎、肺气肿;④左侧胸腔积液;⑤脾脏缺如;⑥脾窝积液。血常规检查:白细胞计数(white blood cell count，WBC)13.80× 109· L－1、中性粒细胞百分率(neutrophils，N)79.5%。给予注射用美罗培南1 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，q8h;50%奥硝唑氯化钠注射液100 mL(含奥硝唑0.5 g)，静脉滴注，bid。同时禁食、胃肠减压、营养支持等对症治疗。2014年3月28日行剖腹探查、腹腔冲洗引流、横结肠造瘘+腹部减张缝合术，术后给予无创呼吸机辅助呼吸，2014年3月29日脱无创呼吸机，患者术后一直有轻微咳嗽、咯痰，痰液量少，心率150～200次·min－1，术后出现阵发性胸闷、气促、呼吸困难，发病时血压升高，约 200/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。2014年3月31日复查胸部X片:左下肺炎症，左侧少量胸腔积液。诊断:①直肠癌术后吻合口瘘;②腹腔感染;③左下肺炎症并左侧胸腔积液;④切口感染;⑤慢性支气管炎并肺气肿。

2 诊疗经过及会诊方案分析

2014年4月1日(入院第6天)患者突然发热，体温38.3℃，脉搏 126 次·min－1，呼吸率 24 次·min－1，血压238/92 mmHg，咳嗽，咯少量痰。血常规:WBC 21.16 × 109·L－1、N86.8%、C-反应蛋白 (C-reactive，CRP)＞200 mg·L－1。痰培养:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA):万古霉素、利奈唑胺、利福平敏感，其他耐药;近平滑念珠菌:卡泊芬净、两性霉素B敏感，氟康唑、伊曲康唑中介，其他耐药。请临床药师会诊，调整抗菌药物。临床药师建议停用50%奥硝唑氯化钠注射液，加用注射用盐酸万古霉素1 g+0.9%氯化钠注射液250 mL，给药速度≤10 mg·min－1或静脉滴注时间＞1 h，静脉滴注，q12h。加强血培养，条件允许时动态监测降钙素原(procalcitonin，PCT)，因监测PCT变化趋势可作为抗菌药物治疗有效的评估手段，PCT持续升高或不降是治疗无效的表现[3]。医师基本采纳会诊建议，但医嘱使用万古霉素剂量为0.5 g+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，q8h。

会诊用药分析:①美罗培南对厌氧菌具有较好的抗菌作用，不需要联用50%奥硝唑氯化钠注射液。患者家属代诉患者近日有胡言乱语，常诉四肢无力、全身疼痛、说话歇斯底里等。查阅文献得知，奥硝唑有导致癔症的报道[4]，推测患者症状与此有关(因家属无法明确出现胡言乱语的时间是否与药物使用后的时间有密切联系)。②患者腹腔、肺部感染明确，经验性给予注射用美罗培南联合50%奥硝唑氯化钠注射液，已经覆盖大多数腹腔、肺部感染致病菌，但经过6 d治疗后无好转，患者体温突然升高，血常规检查结果逐渐升高，CRP＞200 mg·L－1，腹部疼痛剧烈，是否存在未覆盖到的病原体，如耐药革兰阳性菌或真菌?虽然只有一次痰培养出MRSA(未做痰涂片)，但药师详细询问后发现邻床患者当日血培养检出MRSA，考虑存在交叉感染可能;③口腔常有念珠菌定植，仅1次痰培养出近平滑念珠菌而无其他检查(痰涂片及真菌葡聚糖等)的情况下，可以暂时不考虑为致病菌，所以建议完善痰涂片及真菌葡聚糖等检查后再决定是否加用抗真菌药物;④患者既往无冠心病、高血压病史，出现心率偏快、血压升高可能与感染未控制有关，建议请心内科会诊排查。

2014年 4月2日，患者体温 38.4℃，脉搏138 次·min－1，WBC21.16 ×109·L－1，N 86.8%，CRP＞200 mg·L－1，PCT6.13 μg·L－1(较正常参考值升高)。胸腔、腹腔彩超示左侧胸腔积液多、腹腔积液。在心胸外科会诊协助下行左侧胸腔穿刺置管引流术，并同时取腹腔引流液培养。

2014年4月4日，患者仍有少量咳嗽、咯痰(但较前减轻)，体温 38.2 ℃，脉搏 130 次·min－1，WBC 25.78 ×109·L－1、N90.5%、CRP ＞200 mg·L－1，PCT 3.56 μg·L－1;静脉血培养(2 次):MRSA(药敏结果同前);痰培养(不标准痰):MRSA(药敏结果同前)、近平滑念珠菌(药敏结果同前);腹腔引流液培养:无细菌、真菌生长。痰涂片检查(不标准痰):涂片找到霉菌孢子(少量)。复查胸部X线片:左下肺炎症，左侧胸腔积液较前吸收。请临床药师第2次会诊，以确定是否加用抗真菌药物。临床药师建议先不加用抗真菌药物，需完善真菌相关检查。患者肾功能正常(肌酐61 μmol·L－1)，再次建议加大注射用盐酸万古霉素剂量至1 g，q12h。若加大剂量仍不见好转，再根据检查结果调整是否加用抗真菌药物。

会诊用药分析:①患者胸部X线片提示左下肺炎症、胸腔积液较前吸收。同时咳嗽、咯痰症状较前好转，考虑到肺部感染并未加重且治疗有效，而患者的体温及血常规未见好转，可能与肺部病灶无关。加上患者不愿意深咳取痰(因会牵扯腹部伤口疼痛)，所取痰为白色泡沫，考虑痰液被污染可能性较大，再次培养出近平滑念珠菌的意义不大。②患者静脉血、痰均培养出MRSA，临床症状及指标检查均可考虑是MRSA肺部感染继发血流感染，血流感染的治疗推荐万古霉素静脉给药，15 mg·kg－1·次－1，q8h[5]，同时加强消毒隔离。

2014年4月7日，家属代诉患者咳嗽咯痰较前明显减轻，胡言乱语现象较前减少。体温37.2℃，脉搏110 次 ·min－1，血压 149/92 mmHg，WBC17.06 ×109·L－1，N 84.1%，CRP183.77 mg · L－1，PCT 0.69 μg·L－1，X 线摄片提示左下肺野炎症(两肺纹理较4月4日检查清晰)，左侧胸腔积液基本吸收。加大万古霉素的剂量后患者体温及血常规、CPR、PCT均呈下降趋势，提示治疗有效。复查肾功能(肌酐63 μmol·L－1)未见有损伤，可继续使用万古霉素至少两周[6]。定期复查肾功能。患者心率、血压、胡言乱语较前好转，可能与感染被控制有关。

2014 年 4 月12日，WBC 11.36 × 109·L－1，N 81.6%，CRP 82.35 mg·L－1，肌酐53 μmol·L－1，药师追踪患者后建议美罗培南更换为注射用头孢哌酮/舒巴坦钠3 g+0.9%氯化钠注射液100 mL(静脉滴注，q8h)降阶梯治疗，医师采纳意见，同时停用万古霉素。

2014年4月14日，WBC10.63 ×109·L－1，N 正常，丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)89 μmol· L－1，天 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (aspartate aminotransferase，AST)84 μmol·L－1，医师停用注射用头孢哌酮舒巴坦钠。

2014年 4 月21日，WBC16.75 ×109·L－1，N 76.8%，CRP 153.97 mg·L－1，体温 38 ℃。CT 示:右下肺炎症，双侧胸腔积液、腹腔积液。腹腔引流液培养:屎肠球菌(利奈唑胺、万古霉素敏感，余耐药)。请临床药师第3次会诊。临床药师建议继续使用注射用盐酸万古霉素1 g+0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，q12h治疗。

会诊分析认为:患者老年，免疫力低下，血行感染的治疗疗程一般应在患者体温、血常规、临床症状等完全正常后继续使用7～10 d[7]，停用万古霉素才适宜，过早停用抗菌药物易导致感染反复及耐药菌产生。同时，腹腔引流液培养出屎肠球菌，需加强培养以确定是污染菌还是致病菌。

2014年 4 月26日，WBC13.13 ×109·L－1，N 74.5%，CRP ＞200 mg·L－1，PCT0.20，体温 37.8 ℃，腹腔引流液培养:肺炎克雷白杆菌(氨苄西林耐药，余敏感)，引流液涂片:革兰阴性(G-)杆菌(+++)，革兰阳性(G+)球菌(+)。痰培养:MRSA(药敏同前)。请临床药师第4次会诊。临床药师建议加用注射用哌拉西林/他唑巴坦3.375 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉泵入给药，q8～6 h，联合50%甲硝唑注射液100 mL，静脉滴注，tid，该患者使用抗菌药物接近30 d，应注意排查是否发生真菌二重感染。

会诊用药分析:患者的腹腔感染灶明确，同时培养出肺炎克雷白杆菌，引流液涂片:G-杆菌(+++)，根据《热病》指南42版首选推荐及药敏结果给药，同时考虑腹腔感染的主要致病菌存在厌氧菌感染，应同时联用抗厌氧菌药物。

2014年 4 月30日，WBC8.87 ×109·L－1，N 60.7%，CRP 99.55 mg·L－1，PCT0.09，体温 36.8 ℃。腹腔引流液2次培养:明串珠菌(对头孢曲松、四环素耐药，其他敏感);无真菌生长。CT示双侧胸腔积液较前减少，右下肺炎症较前好转。请临床药师第5次会诊。药师建议停用万古霉素、甲硝唑注射液，更换成注射用克林霉素磷酸酯0.6 g+0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，q8h，注射用克林霉素磷酸酯静脉滴注时应注意其配制浓度不得超过6 mg·mL－1，需缓慢静脉滴注至少30 min，1 h内输注药量不得超过1 200 mg[8]。

会诊用药分析:①复查结果显示感染已明显好转，而腹腔引流液培养出明串珠菌，因该菌对万古霉素天然耐药，加上万古霉素使用已达21 d，考虑该细菌可能被万古霉素筛选出。②临床药师查看患者时发现患者的腹腔引流液袋中的液体量不多，但整个引流袋中气体多，有膨胀感，考虑是否腹腔有产气细菌存在。一般常见产气细菌考虑主要为产气荚膜菌等G+厌氧菌。③患者血常规及各项炎症指标提示感染好转，但结合患者影像学及培养结果仍不敢停用抗菌药物。根据培养结果及推测主要致病菌，应选择对明串珠菌及产气G+厌氧菌都有效的药物治疗。《热病》42版中明串珠菌、产气荚膜菌推荐首选药物为青霉素G、克林霉素。

2014年5月4日，患者无咳嗽、咯痰，近几日患者持续低热，体温波动在 37.2～37.8 ℃，WBC16.51×109·L－1，N78.5%，CRP ＞ 200 mg·L－1，PCT2.97，心率106 次·min－1，血压 134/84 mmHg，血培养、痰培养及腹腔引流液培养均无细菌生长。心电图检查:窦性心律(心动过速)、偶发单源室性期前收缩(部分呈三联律)、部分导联ST-T段改变。请临床药师第6次会诊是否加用抗真菌药物。药师建议预防性使用20%氟康唑氯化钠注射液，首剂200 mL，静脉滴注，继以100 mL·d－1维持。

会诊用药分析:①患者血常规等感染指征再次升高，MRSA所致血行感染、腹腔肺炎克雷白杆菌已进行足疗程治疗，痰培养、血培养、腹腔引流液培养均无细菌生长，患者临床表现均好转，考虑与上述细菌复发感染无关。患者使用广谱抗菌药物已有约40 d，是否发生真菌二重感染?②患者心电图检查:窦性心律(心动过速)、偶发单源室性期前收缩(部分呈三联律)、部分导联ST-T段改变。发热及血常规升高是否是急性心肌梗死所致的急性刺激性升高?

2014年5月7日(加用20%氟康唑氯化钠注射液治疗后3 d)复查患者血常规，WBC10.57 ×109·L－1、N66.4%、CRP86.42 mg·L－1，PCT0.65 μg·L－1;CT检查示左侧胸腔积液(少量)、盆腔少量积液。2014年5 月15日复查，WBC6.76 ×109·L－1，N53.8%，无发热，彩超检查提示右侧胸腔、盆腔、腹腔未见明显异常。感染治疗有效，出院回当地后续支持治疗。

3 讨论

该患者虽然最终以感染好转出院，但仍存在一些问题需要进一步探讨:美罗培南的使用疗程是否过长?因为该药价格昂贵，是否在2014年4月7日患者的各项炎症指标均下降时即应该考虑停美罗培南实行降阶梯治疗?2014年4月21日患者出现感染反复时，临床药师只考虑是因为治疗MRSA感染未足疗程导致感染复发是否欠缺全面考虑?因当时患者的CT报告提示仍存在有肺部、腹腔感染，是否当时应该建议加用广谱第3代头孢菌素治疗?第2次建议加用万古霉素治疗后5 d(即2014年4月26日)患者感染并未得到很好控制，是否证实2014年4月21日只考虑因MRSA感染治疗未足疗程而致的感染太片面?

在此次会诊整个过程中，临床药师发挥了临床药学专业特长，同时细心询问患者情况及观察患者的临床表现，协助医师解决患者在诊疗过程中出现的MRSA、肺炎克雷白杆菌等所致肺部、腹腔、血流感染的选药，用药剂量及用药疗程等问题，会诊意见基本被医师采纳。但是在整个治疗过程中患者反复感染导致住院时间达48 d，住院经费增加，考虑可能的原因有:①患者为重症感染，邻床患者存在发热感染时，医院应进行隔离消毒，避免交叉感染。②患者本身原因，患者因伤口疼痛不愿多翻身、拍背咯痰，导致肺部感染治疗延长，从而导致迁徙性血流感染。③临床药师的临床思维及专业知识不够，未全程监护患者的整个药物治疗过程。在医师的观点与临床药师存在不同时，未积极与医师加强探讨、沟通。

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[5]万古霉素临床应用剂量专家组.万古霉素临床应用中国专家共识[J].中国新药与临床杂志，2011，30(8):567，571.

[7]斯崇文，贾辅忠，李家泰.感染病学[M].北京:人民卫生出版社，2004:1257.

[8]朱萍，蒋正立，赖海丹.药物静脉滴速的合理控制[J].海峡药学，2011，23(9):174.