杨英年

广西壮族自治区玉林市骨科医院，广西玉林 537000

骨肉瘤治疗进展

杨英年

广西壮族自治区玉林市骨科医院，广西玉林 537000

骨肉瘤是临床最常见的骨恶性肿瘤。骨肉瘤病理确诊后需要即刻进行放化治疗，截肢手术则作为传统切除肿瘤组织的重要方法，该方式对病情起到了较好的控制效果，但对患者的身心伤害较大，严重影响术后生存质量。随着骨肉瘤发病机制的深入研究，针对该病的治疗也取得了较大的进展，保肢治疗成为当前主要治疗方式，具体方法包括手术联合化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等，上述方案改善了部分骨肉瘤的治疗效果，减少术后痛苦，提高术后生存率，具有广泛的应用前景。本文对近10年有关该病的治疗进展进行了总结，现将其综述如下。

骨肉瘤；截肢手术；保肢治疗；临床进展

骨肉瘤属于常见的恶性骨肿瘤之一，多发于青少年，其发病率在原发性骨肿瘤中居首位［1］。截肢手术是20世纪70年代前治疗骨肉瘤的标准方法，但该种手术对患者的肢体功能影响大，带来的心理伤害也不可估量，因此其5年内生存率较低［2］。随着医疗技术的迅猛发展，外科手术、化疗药物、放化疗辅助治疗等手段均取得了长足的进步，保肢治疗逐渐成为骨肉瘤的主要治疗方法，尤其是新辅助化疗联合保肢手术在临床治疗骨肉瘤中取得了极大的成功，免除了患者截肢的痛苦，将5年内生存率提高到80%以上［3］。在这之后分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗逐渐成为研究热点，为骨肉瘤治疗谱写了新的篇章。研究指出干细胞和肿瘤细胞的转移、发展存在密切关联，因此干细胞技术成为科学家争相研究的重点［4］，本文主要对骨肉瘤的治疗方法进行了总结。

1　治疗方法

1.1 外科治疗

外科治疗建立于影像、外科、肿瘤、放疗、化疗等多学科基础上协同完成的方法，其目的是在挽救生命的同时尽可能保留患肢功能。截肢手术是早期治疗骨肉瘤的不得已的临床手段，尤其适合辅助治疗效果不佳的恶性骨肿瘤。截肢手术的截骨平面需要考虑无瘤边界，多数外科医师认为肿瘤平面外5cm 是截骨的安全平面，术前必须结合明确的诊断资料作为参考标准，术前磁共振成像为截肢手术能够提供有效的参考［5］。随着新辅助化疗的引入，截肢手术在骨肉瘤中的应用逐渐减少。新辅助化疗联合保肢综合治疗已经在临床上得到普及，取代了截肢手术成为该病的临床新方法。选择手术最佳外科切除边界是切除骨肉瘤的重点，也是保肢手术的关键［6］。保肢手术的目的是彻底清除骨内病灶，避免后期出现复发和转移，相关报道指出手术如果未将病灶彻底清除，局部复发率可以达到25%，因此切除平面时需要远离骨肉瘤两端，大概5～7cm［7］。手术切除病灶后同时会造成骨及周围软组织的缺损，此时就需要进行重建，随着骨组织工程学和材料学的发展，重建肿瘤切除后形成的骨与软组织缺损的方法也多种多样，以下是几种常见的重建骨组织的方法。

（1）瘤段切除联合关节融合术，此种重建手术减轻了术后疼痛，对患肢关节也具有较好的稳定作用，但多数学者对此法所导致关节功能丧失提出了异议，因此其在临床上的应用较少［8］。（2）自体或异体骨移植，腓骨、锁骨移植等属于常见自体骨移植，异体骨一般联合自体骨进行移植，主要为自体骨提供替代爬行基质［9］。（3）瘤段骨灭活再植，灭活后的肿瘤骨组织仍有继续利用价值，灭活骨的费用较低，无需考虑骨匹配，因此手术更加简便，且灭活后的细胞可发挥一定程度的免疫功能，对感染的预防也较好，不足是修复重建骨组织过程容易出现病理骨折，老年患者多不适合此类重建手术［10］。（4）旋转成形术，此术式多用于儿童胫骨近端或股骨远端病变，操作时需要将踝关节旋转180°，和膝下截肢效果相当，保肢效果良好，但外观相对较差，多数国人无法接受。（5）人工假体置换，该种重建方式适合近关节部位肿瘤，术后患肢功能可得到快速恢复，目前在髋和膝关节中的应用较为广泛，效果也较好。重建手术是保肢治疗的重点，上述是常见的5种方式，选择时临床医师术前必须对病灶安全边界作出准确判断，制订科学、合理、针对性的个体化重建方案，以便保留患肢功能。大量临床报道［11］指出新辅助化疗联合保肢逐渐成为治疗骨肉瘤的主要手段，大大提高了术后关节功能和生存率。

1.2 中医药治疗

手术是目前骨肉瘤最有效的治疗方法，但肉瘤位置特殊、术后转移和经济等均是影响患者治疗的因素，部分患者对手术存在抵触心理，因此寻找其他经济、安全的保肢治疗方案尤为重要。中医是我国的国粹，临床报道［12］证实中医同样能够为骨肉瘤治疗提供有效的方法。比如黄金昶等［13］报道中使用自制骨瘤消胶囊联合中药汤剂进行治疗22例骨肉瘤患者就取得了较好的治疗效果。骨瘤消胶囊已经申请了国家专利（专利申请号02117451.2），该药方的主要成分包括：生黄芪、制斑蝥、海金沙、白芨等。汤剂成分包括：山药、熟地、土茯苓、山萸肉、泽泻、菊花、土鳖、丹皮、补骨脂、骨碎补、透骨草、海金沙、露蜂房、鳖甲、蜈蚣等，上肢可加桂枝、桑枝，下肢加淮牛膝，腰骶者可加狗脊、杜仲，肺转移加土贝母、瓜蒌、细辛。孙健民等［14］采取局部切除联合中医药综合治疗，具体方法是患者接受放、化疗期间配合免疫治疗、扶正培本、清热解毒、活血化瘀、止痛抗癌的中药配方，具体成分包括：党参，白术，黄芪，地鳖虫，三棱，鸡血藤，甘草，莪术，蜈蚣，枸杞子，全虫，没药，牛膝，乳香，补骨脂，白花蛇舌草，半枝莲。朱宪河等［15］使用中药治疗，以滋补肾阴、填精益髓为准则，使用六味地黄丸加减治疗，取得了一定的治疗效果。

1.3 放射治疗

放射治疗是临床上重要的物理疗法，对肿瘤疾病的缓解具有一定的促进作用，临床报道指出骨肉瘤虽然对放射治疗敏感度不佳，但此方法仍然被认为是综合保肢治疗的不可或缺的手段。放射治疗通过电离辐射来损伤细胞遗传物质DNA，放射线通过产生活性氧分子来损伤DNA分子，到达杀死肿瘤细胞的目的［16］。放射增敏剂是近几年的临床研究热点，它能够提高肿瘤细胞对放射性治疗的敏感度，从而促进放射线杀伤肿瘤细胞，而且该药物对正常组织并不产生伤害，安全性较好。随着物理技术和医疗技术的联合发展，相信放射治疗会为肿瘤疾病的治疗提供更加可靠的帮助。

1.4 化学治疗

化学治疗骨肉瘤起始于20世纪70年代，该种方法主要是作为手术的辅助手段，目的是清除手术中未完全清除的病灶。70年代后期，化学治疗应用于术前，通过术前化疗来消除肿瘤亚临床性，从而为骨肉瘤的保肢治疗提供条件。新辅助化疗的概念的提出是在1982年，就是化疗药物使用后进行手术，该种方案的提出具有深远的临床意义［17］。术前化疗可及早的消灭潜在微小转移灶，对术后化疗也具有一定的指导价值，术前化疗还可以缩小肿瘤反应带，对保肢手术的顺利进行和术后复发的预防都有重要的作用。新辅助化疗逐渐为临床所接受，然后形成了新辅助化疗联合保肢手术的综合治疗方案，慢慢取代截肢术成为治疗骨肉瘤的主要手段。大量报道显示该种联合治疗方案大幅提高了骨肉瘤患者的生存率［18］，新辅助化疗可以说是骨肉瘤治疗史上的重要里程碑，目前疗效确切的临床化疗药物不断涌现，如大剂量甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂和异环磷酰胺等。目前国内外有关骨肉瘤化疗的疗程尚未达成一致，仍需要进步探索，多数学者认为4～6 个疗程（6～8个月）为宜［19］，但临床实际治疗时还是需要根据患者的个体情况进行选择。

1.5 介入治疗

动脉插管化疗栓塞术是目前骨肉瘤的介入治疗的主要方法，此种方法能够提高肿瘤处血循环药物浓度，从而更加快速有效的杀伤肿瘤细胞。国内外对该种方法在骨肉瘤中的治疗效果也做出了一定的临床标准［20］：原增粗肿瘤供血血管变细；肿块压迫移位的周围血管正常循环；新生肿瘤血管减少，肿瘤染色变淡、消失。临床应用结果显示动脉插管化疗栓塞术能有效杀灭肿瘤细胞，控制恶性肿瘤的转移，提高生存率，能够为保肢治疗提供可靠的帮助。

1.6 免疫治疗

免疫治疗同样属于骨肉瘤的治疗方法，它主要通过调动机体免疫功能来对肿瘤细胞造成伤害，细胞因子是该疗法的最为基本的要素，研究证实细胞因子具激活免疫细胞增殖的效果，激活后就可以强效发挥活性。有关该病的免疫治疗方式包括特异免疫、非特异免疫、过继免疫和免疫向导治疗等。白细胞介素 2 是目前骨肉瘤术后治疗的重要免疫因子，国外研究指出白细胞介素2 不仅具有活化T 细胞效用，还能增强自然杀伤细胞功能。T 细胞是细胞免疫系统中重要的免疫细胞，是机体发挥抗肿瘤效用的主要细胞，自然杀伤细胞属于免疫系统的第一道防线，两种细胞活性的同时增强必然会对肿瘤细胞造成影响，对术后的复发和转移具有一定的预防作用［21］。随着临床上对肿瘤免疫机制的研究，学者们发现肿瘤细胞免疫原性相对较低，难以造成免疫系统高度反应，因此如何提高肿瘤细胞免疫原性仍是免疫治疗需要克服的问题。

1.7 基因治疗

临床上仍未明确骨肉瘤的发病机制，21世纪科学家对基因的研究更加深入，尤其是肿瘤基因的研究水平，目前发现骨肉瘤可能基因突变存在关联，如骨肉瘤患者p53 基因及磷酸酶与张力蛋白同源物基因两种基因出现突变，由此推测这类患者容易出现骨肉瘤。基因治疗是近几年发展起来的生物医学治疗手段，它是应用载体将具有治疗效果的基因导入到靶细胞当中，通过纠正缺陷基因来发挥治疗作用［22］。随着分子生物学的不断深入，基因治疗在骨肉瘤的治疗中也取得较大进展。肿瘤基因载体是到达靶细胞的关键，目前主要的基因载体分病毒型载体和非病毒型载体。病毒主要通过感染细胞将自身遗传物质引入到宿主细胞，利用病毒的该特点就可以将具有治疗作用的基因引入人体发挥作用，该种载体的容量较大。主要的治疗基因为抑癌基因，它通过恢复突变、缺失而丧失正常功能抑癌基因来发挥效果。p53 是研究最为广泛的一种抑癌基因，国外学者利用含转铁蛋白阳离子脂质体作载体，将p53导入骨肉瘤细胞， 60.7%肿瘤细胞受到抑制，20.5%肿瘤细胞凋亡［23］，说明了基因治疗的临床效果。小分子干扰RNA是一种新型基因治疗方法，将小分子干扰RNA转染进肿瘤细胞，导致靶基因沉默，达到肿瘤细胞生长和侵袭的抑制效果，进而诱导凋亡。国外已有大量学者致力于基因治疗的研究当中，而且都取得了一定的效果，相信该种治疗方法在不久的将来会为肿瘤患者提供更加广阔的生存空间。

1.8 端粒酶靶向治疗

异常增生和转移是恶性肿瘤细胞的最主要特点，但目前对恶性肿瘤失控性增长的机制仍不明确，相关说法也很多。端粒酶是近年发现的一种和衰老密切相关的蛋白，肿瘤细胞中端粒酶相对较多，说明端粒酶和肿瘤细胞的无限增殖存在着联系。这也为肿瘤治疗提供了新的启示。端粒酶是含 RNA 的蛋白质，它负责端粒合成，端粒是真核生物染色体天然末端，随着细胞分裂、增殖而减少。端粒酶可将端粒重复序列合成到染色体末端，稳定了随细胞分裂而短缩的端粒，研究证实其在恶性肿瘤的发生、发展具有重要作用。可以说该酶是潜伏于人体中的肿瘤激活酶，正常体细胞端粒酶受限，癌细胞中被激活，端粒酶在肿瘤组织阳性率平均达84.4%［18］，正常组织检测一般并无表达。超过90%的肿瘤中，特别是恶性肿瘤，端粒酶大量表达，充分表明其对肿瘤细胞发生的关键性［22］。由此可以推测通过抑制端粒酶的活性将会对肿瘤细胞的生长转移进行较好的抑制，而且对正常细胞不会造成损害。可以说端粒酶靶向治疗对肿瘤细胞的治疗具有广阔的应用前景，值得期待。

1.9 干细胞治疗

肿瘤组织中仅极少细胞存在自我更新和多向分化能力，即和干细胞特性相近，肿瘤干细胞观点随之提出。在脑肿瘤、乳腺癌、骨恶性肿瘤、黑色素瘤、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌等实体瘤中肿瘤干细胞得到分离。临床研究认为骨肉瘤起于间充质干细胞，这些细胞具高致瘤性，且对放、化疗敏感度低，是复发和转移的主要原因。普通肿瘤细胞可被放疗、化疗轻易杀死，但肿瘤干细胞具有极强的耐药性，其自我复制能力超群，这些细胞才是导致复发转移的祸首。随着对肿瘤干细胞认识加深，证实它是恶性肿瘤的源头，因此彻底治愈骨肉瘤就是如何将骨肉瘤干细胞消灭［23］。缺氧是肿瘤干细胞发生、转移条件之一，这点为肿瘤靶向治疗提供新线索，正常干细胞自我更新传导通路如果出现异常就会诱发细胞异常增殖，这些通路基本均属于缺氧调节靶点。国外研究指出低氧可促进肿瘤转移启动，肿瘤干细胞可是缺氧诱导因子增加，从而表达活化赖氨酰氧化酶，促进瘤细胞转移。因此改变肿瘤干细胞生存低氧环境，抑制骨肉瘤干细胞就可从源头遏制肿瘤，这一治疗方法将骨肉瘤治疗带到了前所未有的高度。

2　总结和展望

骨肉瘤具有较高的病死率，近年针对该病的治疗取得了系列新突破，新辅助化疗下保肢综合治疗的广泛展开，提高了患者的生存率，避免了截肢对患者身心造成的伤害。尽管骨肉瘤的治疗取得了巨大的进展，但治疗中仍然存在系列关键问题，如中晚期、复发性和转移性骨肿瘤仍缺乏有效靶向治疗药物，尚待进步研究。随着分子遗传学和分子生物学的不断进步，针对肿瘤基因和肿瘤干细胞的研究逐渐发展，介入治疗、免疫治疗、基因治疗、靶向治、干细胞治疗的不断深入，为恶性肿瘤的治疗提供了新的可能，人类在对抗顽固性疾病的信心和技术是不容低估的，相信在不久的将来，骨肉瘤一定会为人类所克服。

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Advances in the treatment of osteosarcoma

YANG Yingnian
Osteological Hospital of Yulin City in Guangxi Zhuang Autonomous Region， Yulin 537000， China

Osteosarcoma is the most common clinical bone malignant tumor.After the pathological diagnosis of osteosarcoma， it is requiremnt for patients to receive chemoradiotherapy treatment. Amputation is a traditional method to remove the tumor tissue， which can play a good control effect for the state of an illness， but do harm to physical and psychological to seriously affect the quality of life after surgery. With the in-depth study of the mechanism of osteosarcoma， the treatment of osteosarcoma has made great progress. Limb salvage surgery is currently the main treatment of the disease， including surgery combined with chemotherapy， molecular targeted therapy， immunotherapy，gene therapy and so on. The programs will improve efficacy of some patients with osteosarcoma， whch reduce postoperative pain and improve survival rates， with a wide range of applications. In this paper， the progress of the past 10 years about the treatment of osteosarcoma are summarized. Now they all were reviewed as follows.

Osteosarcoma； Amputation； Salvage treatment； Clinical progression

R738.1

A

2095-0616（2014）06-49-04

2014-01-22）