刘文苏

河北大学临床医学院

肿瘤发生体细胞突变理论的回顾与发展

刘文苏

河北大学临床医学院

近十年来，人们对肿瘤机制的认识发生了较大的变化和分歧。一方面越来越多的学者对半个多世纪前提出的体细胞突变理论产生了怀疑并相继提出了如免疫促癌学说和癌干细胞学说等新学说；另一方面更多的癌相关基因被发现和靶向治疗的实施又证实了体细胞突变理论的正确性和可行性。本文就体细胞突变理论作一简要讨论。

肿瘤；发生机制；体细胞突变

体细胞突变理论（SMT）自其诞生至今已有五十多年的历史。在各国投入了巨大的人力、财力和资源的条件下，恶性肿瘤在治疗上依然没有显著的进展，患者的生存率和生活质量并没有显著地提升，我们不得不去反思体细胞突变理论的正确性和真实性。下面从体细胞突变理论的回顾、质疑和发展等方面依次作一简要陈述。

1 体细胞突变理论的回顾

SMT的主要观点为：体细胞在致癌因素下发生突变，当突变累计到一定程度时细胞增殖失控，形成肿瘤。体细胞突变理论的提出使肿瘤的发生机制有了一个较合理的解释，在过去的几十年里普遍被接受，直接促进了分子生物学和基因治疗的发展。人们逐渐认识到，基因的异常是许多疾病尤其是难以治愈疾病的原因，并提出和实施了人类基因组计划。可以说，体细胞突变理论是人类在认识疾病上的一个里程碑，为整个医学的发展做出了巨大的的贡献。

2 体细胞突变理论的质疑与新假说的提出

体细胞突变理论提出后很多人为之欣喜若狂，认为只要促进抑癌基因的表达和控制癌基因的表达恶性肿瘤就会被治愈，但时至今日依然没有找到安全有效的治疗方法从基因水平上治疗恶性肿瘤；此外，一些不能用体细胞突变理论解释的现象逐渐被发现。Brinster[1]将骨髓瘤和畸胎瘤细胞注入到小鼠胚囊腔，结果发现产生了正常的子代；McCullough[2]et al把肝癌细胞注入小鼠肝脏中，发现癌细胞最终转化为正常细胞；儿童神经母细胞瘤能够自然治愈等事实很难用体细胞突变理论解释。既然体细胞突变理论解释不通，一些新的关于肿瘤机制的学说逐渐形成，比如组织结构场学说和染色体不稳定学说等，均能够在一定程度上从不同角度解释这些与体细胞突变理论相悖的现象。

3 体细胞突变理论的发展

体细胞突变理论并没有停止不前，而是有了新的发展。一方面，越来越多的癌相关基因被证实，Yu C[3]et al利用单细胞测序的方法证实了新的癌基因SLC12A5突变与结肠癌的起源有关；Wie⁃gand[4]et al发现ARID1A基因突变与卵巢透明细胞癌发生有关。另一方面，一些新的学说在体细胞突变理论的基础上提出，例如有学者发现癌症多起源于炎症反应，而其基础是体细胞突变的产生和累积，于是提出了炎症促癌学说[5]；人们在发现并不是每个癌细胞都能够分裂增殖的现象后提出了肿瘤干细胞学说，丰富和补充了体细胞突变理论。

4 结语

尽管双方对于体细胞突变理论正确性的争论不休，SMT既然已经存在并统领了医学界近达半个世纪，其并不见得完全错误。肿瘤形成时的体细胞突变确实是我们能够观察到的现象，这一点毋庸置疑；但看得到的现象并不一定是原因，或者说是机制。就像当年牛顿观察到苹果落地一样，苹果能掉在地上而月球却始终和地球保持一定距离这两个看似完全不同的现象内在却有万有引力这一相同的原因，而用苹果的落地去解释月亮的运行显然行不通。也许我们犯的错误就在于把现象当做了原因去分析其他现象，试图将一切肿瘤都用体细胞突变这个现象来解释，事实证明是行不通的。体细胞突变可能只是表现，而真正的内在原因还等着我们去探索、发现。相信随着人们对于肿瘤认识的不断加深，真正的肿瘤发生机制总有一天会被我们所揭开。

[1]Brinster R L.The effect of cells transferred into the mouse blastocyst on subsequent development[J].Exp Med,1974,140(4): 1049-1056

[2]McCullough AD,Coleman WB.Smith GJ,et al.Age-depen⁃dent induction of hepatic tumor regression by the tissue microenviron⁃ment after transplantation of neoplastically transformed rat liver epi⁃thelial cells into the liver[J].Cancer Res,1997,57(9):1807-1813

[3]Yu C,Yu J,Yao X,et al.Discovery of biclonal origin and a novel oncogene SLC12A5 in colon cancer by single-cell sequencing. Cell Res,2014,24(6):701-12

[4]Wiegand KC,Shah SP,Al-Agha OM,et al.ARID1A muta⁃tions in endometriosis-associated ovarian carcinomas.N Engl J Med, 2010,363:1532-1543

[5]刘文斌,邓阳,于浩义,et al.APOBECs家族成员在癌症进化发育过程中的核心作用.第二军医大学学报,2014,35(12):1304-1309