李　哲　综述　杜向东　审校



重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状的研究进展

李哲综述杜向东审校

【关键词】经颅磁刺激;精神分裂症;阴性症状

作者单位:215008苏州大学附属广济医院(苏州市广济医院)

精神分裂症在一般人群中患病率约1%，是慢性、高致残性精神障碍［1］。人类对其病理生理机制仍缺乏实质性理解，仍无根本性防治手段［2］。临床表现上对以情感平淡、言语贫乏、意志缺乏等阴性症状为主要表现的精神分裂症患者的治疗难度更大，也是患者出现精神残疾的重要原因之一［3］。这对新型抗精神病药物的研发及新型治疗方法的开发提出了更大的挑战［4］。近年来，精神分裂症的非药物辅助治疗手段已崭露头角。越来越多的研究表明，重复经颅磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)对于精神分裂症的阳性及阴性症状均有效［4－5］。本文就rTMS在精神分裂症阴性症状治疗中的现状做回顾性分析。

1　经颅磁刺激的概况

1.1发展简史经颅磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是根据法拉第(Faraday)的电磁感应原理而发明的。1896年D＇Arsonvals首先报道了将头部置于强电磁圈中(110V、30A、42Hz)可以使其产生幻视、眩晕甚至晕厥［4］。1902年，精神科医生Adrian Pollacsek等［6］申请了一项用于电磁设备治疗抑郁症和神经症的专利，仪器与当今的TMS设备相似。当代的TMS始于1985年，由Baker等［7－8］首先创立，他们发现TMS可以直接且非创伤性的刺激人类大脑，渐用于基础神经科学研究和神经精神疾病的治疗，也曾作为一种神经心理学测量方法［9］。

1.2TMS操作与分类TMS是一种在受试者保持清醒的情况下，通过不同电磁强度对其大脑进行无损伤性刺激，同时观察其精神活动变化的一种方法［9］。具体操作是将一个绝缘线圈放在头颅表面，通以电流，线圈中的电流改变就会产生磁场，这个磁场可以穿过头皮、颅骨等组织，当迅速改变磁场时，会在神经组织中产生电场梯度，继发产生感应电流，而干扰或促进神经细胞的功能。

根据电磁脉冲的刺激模式，TMS分为:单脉冲经颅磁刺激、双脉冲经颅磁刺激及重复经颅磁刺激(rTMS)。rTMS是每秒多次脉冲刺激，且对于其刺激频率、刺激串的数量及间隔时间都有一定的设置，即脉冲被有节律的连续应用［10］，该刺激模式被广泛应用于精神疾病的治疗。

深部经颅磁刺激(Deep Transcranial Magnetic Stimulation，DTMS)是标准TMS的一种改进模式，该模式包含三种不同的线圈: H线圈(H－coil)、核心－C线圈(C－core Coil)、和圆形冠状线圈(Circular Crown Coil)［11］。上述三种线圈中仅H线圈被证实安全有效并允许应用于临床。TMS标准模式常用8字线圈，其可调节头皮下1.5～2.5cm的皮质兴奋性，而DTMS的H线圈能够调节头皮下3cm［12］甚至是6cm［11］的皮质兴奋性，近几年DTMS已经用于精神疾病的治疗，耐受性较rTMS稍差［13］。

1.3TMS治疗参数

1.3.1运动阈值(Motor Threshold，MT)当TMS线圈放置在运动皮质上时，突触前和突触后皮质脊髓神经元可被激活。这些神经元直接投射到运动神经元，下行投射的结果可能会导致特定的肌肉抽动。这种明显的抽动与复合肌肉动作电位或运动诱发电位(MEP)有关。MT是指可以产生一次MEP的最小TMS强度。临床应用中，大多数设定为80%～120%MT。过去，MT一般被定义为产生至少50μV 峰MEP所需的最小TMS强度。现在MT的测量已经步入自动化程序，这一程序的数据处理来自于体表肌电描绘记录，它即时计算出在TMS后期的潜伏期内是否存在峰间肌电活动，其振幅是否足以使机体做出反应［5］。

1.3.2刺激频率当前国际上一般认为，刺激频率低于1Hz为低频经颅磁刺激，能够抑制大脑皮层的兴奋性;刺激频率高于1Hz为高频经颅磁刺激，可以提高大脑皮层的兴奋性［14］。

2　TMS治疗精神分裂症的可能机制

TMS是通过电磁脉冲诱导皮层组织产生电活动造成局部神经元去极化，继而干扰或促进神经细胞的功能，从而发挥治疗作用的一种非侵入性治疗手段［13］。

TMS治疗精神分裂症的确切机制，目前并未完全清楚。近几年，随着神经解剖和功能影像学研究的发展，进一步揭开了TMS治疗精神疾病的神秘面纱。功能影像学的研究发现，精神分裂症患者的阴性症状与前额叶功能下降有关。多项研究显示，精神分裂症患者的多巴胺(DA)神经递质存在紊乱。DA神经元的活性是通过前额叶皮质(PFC)中的激活和抑制通道调节的［15－17］。

有研究报道颞叶皮质的活性与精神分裂症的幻觉症状存在相关性。高频经颅磁刺激左侧前额叶皮质治疗精神分裂症阴性症状，低频经颅磁刺激刺激左侧颞顶叶皮层治疗难治的幻觉妄想症状［9］。有研究发现前额叶皮质的激活可以调节多巴胺的释放，这点成为治疗精神分裂症阴性症状的基础［18］。

3　rTMS治疗精神分裂症阴性症状的研究进展

作为精神疾病非药物性躯体治疗的一种治疗方法，rTMS由于其临床耐受性佳已越来越多地应用于精神分裂症阴性症状的临床治疗［18］。

3.1rTMS治疗精神分裂症阴性症状的效果研究

3.1.1开放性临床研究有关rTMS治疗精神分裂症的早期研究大多为开放性临床研究，且样本量较小。Feinsod等［19］使用低频rTMS治疗10例精神分裂症患者，发现7例患者的焦虑症状及坐立不安有所改善。Cohen等［20］对6例平均年龄为39岁的男性住院患者，使用rTMS(10Hz，80% MT)，5次/周，持续两周治疗，结果显示:所有患者的阴性症状都有所改善，患者的社会功能也有所改善，但临床效果却较轻微。

Jandl等［21］使用rTMS(10Hz)对10例精神分裂症患者进行为期5天的治疗，基线时阴性症状评定量表(Scales for the Assessment of negative symptoms，SANS)评分为(49.0±10.7)分，rTMS治疗后，全部患者的SANS评分均下降，阴性症状改善，SANS评分为(44.7±11.8)分，差异有统计学意义(P＜0.001)。

Sachdev等［22］使用rTMS(15Hz，90% MT)对4例精神分裂症患者进行为期4周的开放式研究，结果发现:治疗后全部患者的阴性症状均有所缓解，PANSS中阴性症状分值较基线期下降33.3%，且随访一月，疗效仍稍有进一步的改善;治疗后患者社会功能也有明显改善，社会与职业功能评定量表(Social Occupational Functioning Assessment Scale，SOFAS)评分提高约31%。

3.1.2假刺激随机对照研究随着rTMS在精神疾病治疗中的广泛应用，有关rTMS对精神分裂症阴性症状疗效的研究，国内外出现了越来越多的设计更科学的双盲假刺激随机对照试验(Randomized Control Trial，RCT)。

总体上，rTMS治疗精神分裂症阴性症状的循证证据越来越多，且逐渐发现低频经颅磁刺激(0.3～1.0Hz)能够抑制大脑皮层的兴奋性，高频经颅磁刺激(＞1.0Hz)可以提高大脑皮层的兴奋性［14］。rTMS治疗精神分裂症阴性症状假刺激随机对照研究的参数、评定工具及结果见表1。

第一项有关rTMS治疗精神分裂症的双盲随机对照研究，是Klein等［23］于1999年完成的，假设低频经颅磁刺激不仅能够改善情绪症状，而且能够改善精神病性症状，但却得到了阴性的结果，研究发现真刺激组与假刺激组无明显差异。Rollnik等［24］研究发现，高频经颅磁刺激能够改善精神分裂症患者的阴性症状，经过两周的治疗实验组患者的BPRS评分由治疗前的(48.9±10.2)分下降至(33.3± 6.4)分(P=0.002)，而对照组则由(42.4±14.0)分下降至(40.4±9.6)分(P=0.57)，且研究组认知功能也有改善趋势，由于样本量小，研究时间仅4周，与对照组差异无统计学意义(P＞0.05)。Hajak等［14］研究也发现研究组PANSS阴性症状评分有下降(P=0.03)。

2004年以后rTMS在精神分裂症阴性症状治疗中效果的相关研究越来越多，多数学者将rTMS治疗部位选择在左侧背外侧额叶皮质(DLPFC)［14，25－40］，少数为双侧DLPFC［41－42］。

总体来说，已有的RCT显示，高频经颅磁刺激对于精神分裂症阴性症状的疗效尚可，多数为轻度有效，部分达到中等效果［33］。既往所谓的＞1Hz为高频刺激的方式随着刺激频率增加，其对于阴性症状的改善有所增加，但几项20Hz的高频经颅磁刺激的研究则又出现了阴性结果，且不良反应较前有所增加［26，32－38］。

通过深入分析附表文献中rTMS治疗参数及安全性指标发现，采用10Hz、110% MT的rTMS，进行为期4周、每周5次的治疗，对精神分裂症阴性症状有较好的阳性结果，耐受性也较好。同时也发现，精神分裂症阴性症状与脑电图的α活动度相关，且部分学者将EEG作为评估临床疗效的指标［21，26，43］。

近年来对于TMS的不同治疗模式及参数开展了越来越多的研究，Rabany等［44］发表的首个使用DTMS治疗精神分裂症阴性症状的双盲随机假刺激对照研究，结果显示: 28例患者随机分为真刺激组和假刺激组，其中25例患者完成了治疗研究，19例完成了随访研究。真刺激组治疗前及治疗后SANS减分具有统计学意义，治疗反应率(SANS减分大于20%)为62.5%，而对照组仅为33.3%。

rTMS对精神分裂症阴性症状疗效的RCT研究结论，阴性结果也较多，目前认为主要与两个因素有关。其一，评定工具的选用，因为SANS中所包含的阴性症状条目更多，对症状改善的敏感性更高，故使用SANS比PANSS更容易产生阳性结果［45］。其二，精神分裂症阴性症状在临床评估中本来改善就较轻微且较缓慢，而一般研究时间仅4～6周，故容易出现阴性结果。

表1　rTMS治疗精神分裂症阴性症状的RCT汇总表

4　rTMS治疗的安全性评价

4.1单脉冲经颅刺激和双脉冲经颅刺激研究显示单脉冲经颅刺激和双脉冲经颅刺激在人类神经生理学研究的各个方面都是安全有效的［46］，但这种方式只能作为神经生理研究检测的一种手段，因其效果是一过性的。

4.2rTMS与单脉冲刺激和双脉冲刺激不同的是，rTMS可以引起神经元的持续性改变，其不良反应也就较前者更为多见［47］，但rTMS为一种非侵入性治疗手段，安全性还是较高的。

本综述纳入的RCT研究共22项，共纳入病例741例，总体不良反应轻微，有部分研究仅描述为不良反应轻微或轻微头痛多见。有报告的不良反应为轻度头痛17例，中重度头痛7例，阳性症状加重4例，抑郁4例，静坐不能加重2例，强迫症状加重2例，严重睡眠障碍1例。23项RCT研究中，因不良反应脱落5例。总体来说，rTMS在精神分裂症阴性症状的治疗中比较安全，不良反应较轻。

Mulle等［48］纳入1815例患者的Meta分析发现，rTMS的不良反应为轻度，常见的不良反应为头痛(1.82%～30.19%)、颈部疼痛(0.96%～11.32%)、精神症状恶化(1.02%～2.42%)，癫痫发作为最严重的不良反应，发生率为0.11%～0.46%，共3例患者出现癫痫。

癫痫发作被认为是rTMS治疗中的最严重的不良反应。Bae等［47］专门研究了rTMS在癫痫患者中的安全性，共纳入26项研究的280名患者，结果发现rTMS在癫痫患者治疗中不良反应轻微，头痛最为常见，发生率为9.6%，4例在治疗时出现癫痫发作，发生率为1.4%。rTMS治疗诱发癫痫的可能机制是rTMS过度激活皮层的锥体细胞，激发并传播到邻近的神经元。

5　小结与展望

rTMS是一种非侵入性的非药物辅助治疗，已被广泛运用于神经精神疾病的治疗中。现有文献表明，抗精神病药合并rTMS治疗，给精神分裂症阴性症状提供了一种新的治疗途经，rTMS在精神分裂症阴性症状治疗中也具有良好的安全性和耐受性。现有文献显示为阴性结果可能与参数设置、样本量小、疗程短、评估工具敏感性不高等有关。今后需进一步探索rTMS在精神分裂症阴性症状治疗中更科学的治疗参数及敏感性更高的评估工具(如SANS及成套神经心理测定评定等)，开展多中心、大样本的RCT研究。

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(收稿日期:2014－12－07)

通信作者:杜向东，E－mail: xiangdong－du@163.com

项目基金:苏州市科技计划项目(SYS201261)。

中图分类号:R749.3

文献标识码:B

doi:10.11886/j.issn.1007-3256.2015.01.031