丁天然　张永信

（1. 上海市公共卫生临床中心药剂科　上海　201508；2. 复旦大学附属华山医院感染科　上海　200040）

多黏菌素类抗生素临床应用研究进展

丁天然1*张永信2**

（1. 上海市公共卫生临床中心药剂科上海201508；2. 复旦大学附属华山医院感染科上海200040）

随着细菌耐药增强与抗菌新药减少的矛盾不断加剧，多黏菌素类抗生素重又受到临床的重视。虽然其不良反应突出，但却具有明确的抗耐药革兰阴性杆菌活性。本文介绍近5年来有关多黏菌素类抗生素临床应用的研究进展。

多黏菌素类抗生素临床应用耐药菌

多黏菌素类抗生素是一组由多黏芽孢杆菌生产的抗生素，获准临床应用的有多黏菌素B和E的某些盐，它们对需氧革兰阴性杆菌、包括铜绿假单胞菌的作用强，但肾毒性较明显[1]。多黏菌素类抗生素较少全身应用，目前国内经国家食品药品监督管理总局批准的此类药物制剂仅有“多黏菌素B软膏”和“复方新霉素多黏菌素滴眼液”两种。

多黏菌素类抗生素对绝大多数肠道内的菌群都具有强力的抗菌活性。大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌对此类药物高度敏感，沙门菌属、志贺菌属、流感嗜血杆菌和百日咳杆菌对此类药物通常敏感，不动杆菌属、嗜肺军团菌和霍乱弧菌也对此类药物敏感，但埃尔托型霍乱弧菌对此类药物耐药；沙雷菌属对此类药物通常耐药，所有变形杆菌属和脆弱拟杆菌均对此类药物耐药，而其他拟杆菌属和真杆菌属对此类药物非常敏感。所有革兰阳性杆菌对多黏菌素类抗生素均耐药[1]。

1　全球应用概况

Wertheim等[2]进行了一项世界范围内的多黏菌素类抗生素临床应用情况的调查，调查时间自2011年6月至2011年11月。该调查制定了一份电子问卷，内容涉及多黏菌素类抗生素的用法、给药指征和剂量等，调查对象包括医生、药剂师和微生物学专家等。调查共收到来自56个国家的284份回复，结果显示其中20%的国家未批准过多黏菌素E制剂，20.4%的回复者称过去1年中在需要用药时无法获得多黏菌素E制剂。在制剂使用方面，使用频率最高的分别为多黏菌素E甲磺酸钠（48.6%）、硫酸多黏菌素E（14.1%）和多黏菌素B制剂（1.4%）；在剂型使用方面，回复者表示曾使用过经静脉给药的占84.2%、雾化吸入给药的占44.4%、口服给药用于肠道杀菌的占12.7%。多黏菌素E制剂的常用给药指征是多耐药革兰阴性菌引起的呼吸机相关肺炎、败血症和导管相关感染。虽然药代动力学和药效学研究表明，在多黏菌素E制剂治疗过程中使用负荷剂量有益，但仅有21.2%的回复者表示曾使用过负荷剂量，且给药剂量还往往偏低。

2　各种给药途径

多黏菌素类抗生素的给药途径包括经静脉、腹腔内和雾化吸入给药以及用作血液灌流处理等。

2.1经静脉给药

Huang等[3]进行了一项研究，以评估硫酸多黏菌素E治疗多耐药革兰阴性杆菌感染的疗效和不良反应。该研究包含中国某医院在2006-2008年间收治的15例多或泛耐药（初始经验治疗无效的）患者，其中自13例患者中分离出鲍曼不动杆菌、自4例患者中分离出铜绿假单胞菌、自2例患者中分离出肺炎克雷伯菌，平均给药剂量为128万IU/d，平均治疗时间为22.3 d。结果显示，有临床疗效的患者比例为73.3%，微生物清除率为60%，死亡率为20%；1例患者可能出现了肾损害，但未出现神经毒性例。该研究提示，对多耐药革兰阴性杆菌感染患者，经静脉给予硫酸多黏菌素E治疗是一种安全、可行的选择。

Lee等[4]进行了一项旨在评估耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌对硫酸多黏菌素B敏感性的研究。该研究包含某医院2004-2006年间收治的16例已接受硫酸多黏菌素B治疗≥3 d的肺炎克雷伯菌感染患者，其中对12例患者继续给予硫酸多黏菌素B单药治疗（平均治疗时间为12.6 d），对余下4例患者则改用硫酸多黏菌素B联合替加环素治疗（平均治疗时间分别为9.3和9 d）。检测硫酸多黏菌素B和替加环素对病原菌的最低抑菌浓度后发现，单药治疗组中有3例患者的此指标值显著提高（但平均住院时间未显著增加），而联合治疗组中4例患者的此指标值却均无显著变化。该研究提示，硫酸多黏菌素B联合替加环素治疗可防止对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌对硫酸多黏菌素B或替加环素产生耐药。

2.2腹腔内给药

对1例日常接受腹膜透析的54岁终末期肾病女性患者，在其感染由泛耐药鲍曼不动杆菌引起的腹膜透析相关腹膜炎后，初始经验性选用经静脉和腹腔内给予氨苄西林-舒巴坦治疗，随后又根据药敏试验结果加用腹腔内给予硫酸多黏菌素B治疗，结果在未移除导管且未进行血液透析的前提下成功治愈[5]。

2.3雾化吸入给药

Athanassa等[6]报告了雾化吸入多黏菌素E甲磺酸钠治疗12例耐药革兰阴性菌感染（其中铜绿假单胞菌感染5例、鲍曼不动杆菌感染5例、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌复合感染1例、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌复合感染1例）患者的疗效。对全部患者均给予多黏菌素E甲磺酸钠3次/d、100万IU/次吸入治疗7 d，第5天时评估临床疗效（患者症状和体征恢复正常）和微生物清除（患者气管内分泌物中的病原菌菌株浓度≤100 CFU/ml）情况。结果显示，12例患者中达到临床疗效的有9例，达到微生物清除的为8例。对3例治疗失败的患者，第6天起改用经静脉给予多黏菌素E甲磺酸钠治疗，2例获得治愈，另1例感染呼吸机相关肺炎，也在第15天时获得治愈。全部患者中有3例在住院期间死亡，但死亡发生于治疗结束后数天且与呼吸机相关支气管炎无关，治疗期间未发生不良反应。

国内戴自英在其主编的《临床抗菌药物学》中曾提及，硫酸多黏菌素B经气雾吸入的剂量为10 ～ 40 mg/次、浓度为5 ～ 20 mg/ml；在胸、腹腔内给药的剂量为25 ～50 mg/次、浓度为2.5 ～ 5 mg/ml；在关节腔内给药的剂量为5 ～ 10 mg/次、浓度为2.5 ～ 5 mg/ml。由于多黏菌素B和E及其不同盐的每mg所含IU不同，所以在具体用药时必须按照药品说明书及相关专业资料来配制药物溶液，严格掌握剂量、疗程及给药速率等，以免发生严重的不良反应。

2.4血液灌流处理

用于血液灌流处理是多黏菌素B制剂相关研究的热点，其原理是将多黏菌素B固化在纤维柱上，通过其高度亲和力来结合并清除血液循环中的内毒素，目前一项名为“EUPHRATES”的临床随机试验正在北美洲进行中。有关研究表明，利用多黏菌素B固化纤维柱进行血液灌流处理能够改善败血症患者的血液动力学、提高血液携氧量、改善肾功能、降低死亡率[7]。

3　治疗剂量

硫酸多黏菌素B（1 mg＝1万IU）的推荐治疗剂量为1.5 ～ 2.5 mg/（kg·d），多黏菌素E甲磺酸钠（1 mg＝3万IU）的推荐治疗剂量为2.5 ～ 5 mg/（kg·d），硫酸多黏菌素E的推荐治疗剂量为100万 ～ 150万IU/d[1]。最新研究表明，使用高剂量多黏菌素B制剂治疗会致肾功能损害风险升高，但目前仍推荐使用高剂量（≥200 mg/d）治疗，且不需根据肾功能调整，对血液透析患者也不减量。以往认为多黏菌素类抗生素主要经肾排泄[1]，但现有研究否定了这一结论。

Elias等[8]进行了一项回顾性队列研究，以评估经静脉给予硫酸多黏菌素B的治疗剂量与院内死亡率间的关系。研究包含276例接受硫酸多黏菌素B治疗≥72 h的成人患者，总院内死亡率为60.5%。逻辑回归模型分析表明，严重脓毒症、机械通气和年龄都与院内死亡率无关，而硫酸多黏菌素B的治疗剂量≥200 mg/d也仅与较低的院内死亡率相关，即高剂量治疗的益处超过严重肾功能损害的风险。

Sandri等[9]进行了一项有关硫酸多黏菌素B治疗剂量的临床研究。研究包含24例患者，在给药间隔抽取血、尿样本，随后检测硫酸多黏菌素B的浓度。结果发现，硫酸多黏菌素B的清除率与患者体重比值的个体差异很小（变异系数为32.4%），且其清除率与患者肌酐清除率无关，说明硫酸多黏菌素B的治疗剂量应根据患者体重而不应根据肾功能来调整。

Zhou等[10]认为，多黏菌素类抗生素主要通过非肾途径消除。他们报告，2例感染了泛耐药鲍曼不动杆菌的终末期肾衰竭患者在接受常规剂量的硫酸多黏菌素B治疗后未发生不良事件，且硫酸多黏菌素B能被清除。

Sandri等[11]还进行了一项研究，以评估常规剂量的硫酸多黏菌素B在2例长期接受血液透析治疗患者中的药代动力学。对这2例患者分别给予硫酸多黏菌素B 3和1 mg/（kg·d）（均分2次给予）治疗，并均在治疗第8和第10天的用药前后12 h内各抽取血样8份，同时每小时抽取1次透析液。通过检测血浆和透析液中的药物浓度后发现，血液透析患者使用硫酸多黏菌素B时不需减量。

4　输液的稳定性

有关研究表明，多黏菌素类抗生素输液在常温条件下稳定。

He等[12]进行了一项硫酸多黏菌素B稳定性的研究。研究者将7家厂商生产的硫酸多黏菌素B分别先溶于无菌注射用水、再稀释于0.9%氯化钠注射液输液袋中，然后分别贮存于25和4 ℃下，分别于第0、第1、第2、第3、第5和第7天时抽取一定量的样本并检测药物浓度。输液稳定被定义为硫酸多黏菌素B的含量＞90%的起始浓度。结果显示，在两种贮存温度下，所有样本在第1天内均保持稳定，且硫酸多黏菌素B在0.9%氯化钠注射液中的分解速率符合一级动力学的特征。

5　不良反应

多黏菌素类抗生素的不良反应明显，使用常规剂量治疗的不良反应发生率达25%[1]，主要包括肾和神经毒性。虽然以往认为多黏菌素B制剂的肾毒性大于多黏菌素E制剂[1]，但也有研究得出了相反的结论。多黏菌素类抗生素也可能导致呼吸抑制等严重不良反应，临床上需密切观察。

Akajagbor等[13]进行了一项回顾性研究，以评估多黏菌素类抗生素治疗173例肾功能正常的危重患者的肾毒性。173例患者中有106例接受多黏菌素E甲磺酸钠5 mg/（kg·d）或150 mg/12 h治疗，平均疗程为11.7 d；其余67例接受经静脉24 h持续滴注硫酸多黏菌素B 1.5万 ～ 2.5万IU/（kg·d）治疗，平均疗程为12.5 d。结果发现，两组治疗期间的肾毒性发生率分别为60.4%和41.8%。

Wunsch等[14]报告，1例肝移植后肺部感染和1例肾移植后脓毒症患者分别在接受经静脉滴注硫酸多黏菌素B治疗1和2 h后出现了呼吸停止，经气管插管等处理后恢复了呼吸。作者认为，肾功能损害是导致呼吸停止的确定的危险因素，而药液滴速过快是可能的危险因素。药品标签中推荐的输注时间为90 min。在患者出现神经毒性，包括神经肌肉阻滞、甚至呼吸停止时，给予钙剂处理可改善相关症状[1]。该个例报告提示，在对患者经静脉输注硫酸多黏菌素B时需密切观察，并做好随时抢救的准备。

6　不利的证据

虽然多黏菌素类抗生素对多耐药革兰阴性菌感染的疗效已为许多研究所肯定，但也有一些研究表明其疗效不如一些传统抗菌药物、尤其是β-内酰胺类抗生素。

Rigatto等[15]进行了一项前瞻性队列研究，以比较不同治疗方案对感染铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌的呼吸机相关肺炎和支气管炎的疗效。研究以30 d死亡率为首要评价指标，共包含67例患者，其中45例接受硫酸多黏菌素B 2.5 mg/（kg·d）（分2次给予）治疗（治疗组，不根据肾功能调整剂量），余下22例接受其他抗菌药物治疗（对照组）。其他抗菌药物包括头孢吡肟（6 g/d，分3次给予）、头孢他啶（6 g/d，分3次给予）、环丙沙星（1.2 g/d，分2 ～ 3次给予）、左氧氟沙星（0.75 g/d，1次给予）、亚胺培南（2 g/d，分4次给予）、美罗培南（3 g/d，分3次给予）和哌拉西林-他唑巴坦（13.5 g/d，分3 ～ 4次给予）。结果显示，治疗组和对照组的30 d死亡率分别为53%和27%，说明对呼吸机相关肺炎和支气管炎患者，使用常规剂量的硫酸多黏菌素B治疗的疗效逊于其他抗菌药物。

Kvitko等[16]进行了一项回顾性队列研究，以比较经静脉用硫酸多黏菌素B和其他抗菌药物治疗院内铜绿假单胞菌菌血症患者的疗效和不良反应。研究包含接受抗铜绿假单胞菌菌血症治疗≥48 h的133例成人患者，其中给予硫酸多黏菌素B治疗的有45例（治疗组），余下88例接受了其他抗菌药物、主要为β-内酰胺类抗生素的治疗（对照组）。结果显示，总院内死亡率为41.4%，其中治疗组和对照组分别为66.7%和28.4%；肌酐水平升高至超过基线2倍以上的患者比例，治疗组为24.4%，对照组为4.5%。该研究说明，经静脉用硫酸多黏菌素B治疗铜绿假单胞菌菌血症的疗效逊于其他抗菌药物。

Satlin等[17]进行了一项回顾性队列研究，以比较硫酸多黏菌素B、替加环素和阿米卡星治疗尿路感染的疗效。研究包含某医院2005-2010年收治的152例患者，入选条件为近期未接受过抗革兰阴性杆菌药物治疗，排除条件包括给药后未做尿培养试验、接受过＞1种抗菌药物治疗或用药治疗时间≤3 d，以微生物清除率作为疗效评价指标。微生物清除率被定义为自尿培养试验中未检出耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌的患者比例。结果显示，阿米卡星治疗组（41例）、硫酸多黏菌素B治疗组（21例）、替加环素治疗组（21例）和未治疗组（69例）的微生物清除率分别为88%、64%、43%和36%。即，对耐碳青霉烯类抗生素的肺炎克雷伯菌感染患者，阿米卡星治疗的微生物清除率显著高于硫酸多黏菌素B和替加环素。

7　结语

本文汇总了近年来有关多黏菌素类抗生素的研究信息，希望能为临床合理应用此类抗生素提供一定的参考。多黏菌素类抗生素已在许多国家得到广泛应用，而最新研究结果还推荐大剂量给药，且其剂量不需根据患者的肾功能予于调整。

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Research progress of the clinical applications of polymyxins

DING Tianran1*, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

More and more attention has been paid to the use of polymyxins in clinic due to the increase in bacterial resistance to antimicrobial agents and the decrease of novel antibacterial agents. Although its adverse reactions are serious, it has demonstrated a definite activity against multidrug-resistant Gram-negative bacteria. This article reviews a recent research progress of polymyxins.

polymyxins; clinical application; drug-resistant bacteria

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0014-04

丁天然，药师。研究方向：抗菌药物的合理应用。E-mail: dingtianran@shaphc.org

**通讯作者：张永信，教授。研究方向：抗菌药物的临床应用。E-mail: zhangyongxin1943@tom.com

（2014-12-12）