荀运浩，施军平

2014年非酒精性脂肪性肝病诊治进展*

荀运浩，施军平

【关键词】非酒精性脂肪性肝病；诊断；治疗；进展

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是欧美发达国家和我国富裕地区第一大慢性肝病。随着病毒性肝病的控制和肥胖的流行，NAFLD带来的疾病负担仍将持续增加［1］。本文就2014年国内外主要期刊中有关NAFLD诊断和治疗方面取得的进展作一概述。

1　NAFLD的无创诊断

非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是NAFLD疾病谱中最受关注的肝病表现型，不仅是由单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）向肝硬化发展的限速步骤，也与远期不良转归相关，在目前治疗措施相对有限的情况下还是可干预和能部分获得逆转的疾病阶段，但无创诊断的研究远较肝纤维化无创诊断进展缓慢。目前，NASH的临床诊断仍主要依赖病理学检查［2］。

1.1细胞角蛋白18（cytokeratin，CK）与NASHtest、NASH Predictive Index、NAFIC score等相对陌生的NASH预测模型相比，酶联免疫检测血清CK-18 M30片段这一细胞凋亡标记获得了更广泛的关注，并一直被认为有临床应用前景。2011年Musso et al通过Meta分析显示，CK-18 M30诊断NASH的汇总受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUROC）为0.82［95%可信限（confidential interval，CI）：0.78～0.88］，但不同研究中使用的诊断界值跨度很大：即121.6～479（U/L），标化试剂盒和检测方法后也很难确定临床可用的诊断界值［3］。Joka et al比较CK-18 M30与非裂解的完整CK-18 M65显示，两者都能鉴别NASH，M65还能区分10%以下的肝脂肪变和轻微（1期）纤维化，因而CK-18一度被寄予厚望［4］。然而，我们的小样本（n=30）研究提示，CK-18 M30在中国人群中诊断NASH的价值不高［5］；马来西亚Chan et al研究（n=93，41.9%为NASH）认为CK-18 M30对NASH的鉴别能力同样有限［NASH对NAFL（435对331，P＞0.05）；AUROC=0.59］，不优于甚至不及肝酶单指标检测［6］。江家冀研究组［7］新近对相关研究（9项CK-18 M30和5项CK-18 M65，n=838）行Meta分析显示，CK-18 M30、M65诊断NASH的汇总AUROC分别为0.8445（±0.0306）、0.8170（±0.0429），提示其有临床价值，但主要意义在于筛查而非确诊NASH，因为特异性较差（0.71），并且，年龄和体质指数（body mass index，BMI）是导致CK-18 M30研究结果异质性的主要原因：年龄≥48岁或 30＜BMI＜35 （kg/m2）时CK-18 M30的诊断价值较大。这似乎可以部分解释其对亚洲NAFLD人群（相对低的BMI）诊断价值相对不理想的原因。如果考虑到慢性乙型肝炎病毒感染合并存在时病毒激发的炎症反应对结果的干扰，CK-18检测的临床效用在HBV感染高流行区且BMI相对较低人群如我国人群中将受影响更大，因而需要寻找其他血清标记物或简易措施来诊断或筛查NASH。

1.2 NASH指数在J Gastroenterol Hepatol在线发表的一份研究中，Younossi研究组利用美国国家健康与营养状况调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES III）数据库和医院肝活检NAFLD患者资料建立的NASH指数（Index of NASH，ION）显示出较好地对NASH诊断和远期死亡的预测价值。研究纳入NHANES III数据库［n=4458；861例（19.3%）NAFLD］患者人口学、临床和病死率等资料，回归分析建立ION模型［腰臀比、三酯酰甘油（triglyceride，TG）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、胰岛素稳态评估模型胰岛素抵抗指数（homoeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）等4个参数的加权得分，男女赋值不同］，以B超诊断脂肪肝为参照，与脂肪肝无创诊断模型脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）比较诊断能力差异，结果ION＞22分与FLI＞60分诊断NAFLD的特异性相当（ION=82% 对FLI=80%），ION＜11时排除NAFLD的敏感性与FLI＜30相当（81% 对80%）；152例来自医院的肝活检NAFLD患者用于NASH诊断分析，ION≥50能组织学诊断NASH［AUROC=0.88（95%CI 0.82～0.95）；敏感性92%，特异性60%］，FLI则不能诊断NASH［AUROC=0.70（95%CI 0.58～0.82）］；更吸引人的是，ION还能较好地预测校正年龄后的远期死亡预测风险，对该亚组［n=1595，中位随访时间14.3年，276例（17%）患者］分析发现，FLI既不能预测总体死亡也不能预测心血管或糖尿病死亡 ［肝病相关死亡因例数过少（6例）未能进行分析］，NAFLD纤维化评分（NAFLD fibrosis score，NFS）仅能预测总体死亡和糖尿病死亡，而ION则对总体死亡、心血管死亡和糖尿病死亡均显示出有统计学意义的预测价值（风险比依次为1.56、2.7、14.48，P均＜0.05），如获得验证，ION这一模型堪称完美［8］。

1.3肝脏增强磁共振检查众所周知，磁共振（magnetic resonance，MR）技术具有良好的软组织分辨率，被用于鉴别局灶病变的造影剂钆塞酸也有助于观察组织学炎症。Bastati et al［9］先前研究（n=81，30例NASH）显示，NASH患者3-T MR肝实质相对强化效率（钆塞酸注射20分钟后）较NAFL患者显著降低［（0.82±0.22）对（1.39±0.52），P＜0.001］，相对强化效率与肝小叶炎症（r=-0.59，P＜0.0001）、气球样变（r= -0.44，P＜0.0001）和纤维化（r=-0.59，P≤0.0001）均呈负相关，但与脂肪变无关（r=-0.16，P=0.15），强化效率取界值1.24时诊断NASH的AUROC为0.85（95% CI 0.75～0.91），敏感性97%，特异性63%，因而能区分NASH与NAFL。除了成本高外，这一影像学技术获得的诊断效能值得扩大人群验证。

1.4其他血清学标记物在即将召开的美国肝病学会第65届年会上，Issaetal［10］提交的研究摘要显示，NASH患者血清铁蛋白显著高于NAFL患者（184ng/L对126ng/L，P＜0.001），但不足以诊断NASH （AUROC=0.62），联合谷草转氨酶、BMI、血小板计数、高血压、2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）等参数建立模型后可将AUROC提高至0.81（95%CI 0.76～0.86），以界值0.35诊断的敏感性为98%，阴性预测值85%；当界值=0.79时，其诊断的特异性为85%，阳性预测值91%。该研究人群过高的NASH比例（291/495，72%）可能一定程度上放大了其临床实际诊断能力，但无论如何，与Younossi研究组等建立的模型一样，其在我国NAFLD患者中的诊断价值如何仍需要验证。

2　NAFLD的治疗

生活方式修正是所有NAFLD患者治疗的基础，药物治疗可选择性用于确诊的伴或不伴纤维化的NASH人群，减肥手术主要用于病态肥胖和伴并发症患者，我国部分地区已有开展该类手术，但数据不多，因此本文主要介绍前两方面的进展。

2.1生活方式的修正基于临床试验的证据，2012年美国NAFLD诊疗指南推荐：低热量饮食或结合锻炼减重可有效减轻肝脏脂肪变（推荐强度1级、证据质量A级）；体质量减轻3%～5%即可改善肝脂肪变，但更大幅度（10%）的体质量下降才能改善肝脏炎症（1B）；单纯体育锻炼可改善成人NAFLD患者肝脂肪变，但对其他组织学表现的作用有待评估（1B）［11］。

然而，在临床实践中仅约50%NAFLD患者能获得7%以上的体质量减轻，如何提高减重治疗的效果和依从性一直是个挑战［12］。美国2012年NAFLD诊疗指南发布后，尽管98%医师学会给予NAFLD患者饮食和运动建议，但饮食处方需要标准化还是仅给予一般建议即可、何种运动方式或措施更有效或持续可行、行为治疗对此帮助如何等问题均需要将来研究解决。

低碳水化合物饮食的减肥和代谢调节效益一直受人青睐。Bazzano et al设计随机对照试验比较了低碳水化合物饮食与低脂饮食对BMI和心血管危险因素影响的区别（ClinicalTrials.gov，Number:00609271）。研究共纳入148例（女性131例）无显性心血管疾病和T2D的肥胖患者，随机进入低碳水化合物饮食组（n= 75）和低脂饮食组（n=73），坚持1年期的低碳水化合物（＜40g/d）或低脂（脂肪摄入小于每日总热量的30%，且饱和脂肪酸＜7%）饮食干预，两组分别有59例（79%）和60例（82%）患者完成了研究。在研究结束时，低碳水化合物组患者干预效果更好：组间平均体质量变化（与低脂组比较）为-3.5 kg（95%CI-5.6～-1.4，P=0.002）；体脂量变化 -1.5%（95%CI-2.6%～-0.4%，P=0.011）；总的高密度脂蛋白比例变化-0.44（95%CI -0.71～-0.16，P=0.002）；TG变化-0.16 mmol/L（95%CI -0.31～-0.01，P=0.038）；高密度脂蛋白变化 0.18 mmol/L（95%CI 0.08～0.28，P＜0.001）。尽管没有临床心血管事件终点数据进行评价，低碳水化合物饮食对几个传统心血管疾病危险因素的影响明显优于低脂饮食，且减重效果好，因此建议那些需要减肥和控制心血管疾病风险的肥胖患者限制碳水化合物摄入。

Johnston et al对不同组分减肥饮食的减肥效果（干预人群为BMI≥25kg/m2的肥胖或超重者）进行了Meta分析，研究纳入48项随访3个月以上的随机对照试验（n=7286），结果与不行饮食干预的对照组比，低碳水化合物饮食的减重效果最明显：随访6个月时减重8.73 kg（95%CI 7.27～10.20）；随访12个月时为7.25 kg（95%CI 5.33～9.25）。低脂饮食干预的相应结果在随访6个月时为7.99 kg（95%CI 6.01～9.92），随访12个月时为7.27 kg（95%CI 5.26～9.34）。不同饮食处方的减肥效果差别不大，在随访6个月时，Atkins饮食仅较Zone饮食多减重1.71 kg。行为支持和运动均对减重效果存在影响：随访6个月时，行为支持的效果较明显［3.23 kg，随访12个月时为1.08 kg），而坚持运动的长期效果较好（6个月为0.64 kg，12个月为2.13 kg），因而提倡在临床实践中给予患者能较长期接受的任一低脂或低碳水化合物饮食。

这些研究虽非针对NAFLD人群开展，对肝组织学的影响也需要观察，但考虑到NAFLD患者的主要死因来自与代谢相关的心血管疾患（和肝外肿瘤），因此结果可供肥胖的NAFLD患者对生活方式干预减重时参考。

2.2药物治疗针对肝病的药物治疗主要限于NASH患者，且建议在生活方式干预的基础上进行。至今仍缺乏标准的药物治疗方案。根据NASH的发病机制，临床实践中仍以胰岛素增敏剂、针对不同靶点的肝细胞损伤保护剂、抗纤维化药物以及适用于特定并发症的按需治疗药物为主。

2.2.1多不饱和脂肪酸长链ω-3脂肪酸缺乏和ω-3/ω-6比值下降是导致NAFLD发病增加的主因之一。在NAFLD发病过程中往往伴随着能导致花生四烯酸来源的促炎性类花生四烯酸物质增加、肝脂和脂肪组织代谢调控受损和慢性系统性炎症的形成。几项小规模临床试验显示补充多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfattyacids，PUFA）ω-3脂肪酸能在一定程度上逆转这些病理生理改变，但新近发布的IIb期临床试验（Clinicaltrials.gov，Number：01154985）未能证实二十碳五烯酸（eicosapentanoic acid，EPA）乙酯（EPA ethyl ester，EPA-E，商品名EPADEL）具有促进组织学改善的作用。在北美37个中心纳入243例NAFLD组织学病变活动度计分（non-alcoholic fatty liver disease activity score，NAS）≥4的NASH患者，随机分为安慰剂组（n=75）、EPA-E小剂量组（1800 mg/d；n=82）和E PA-E大剂量组（2700 mg/d；n=86），疗程12个月，在治疗结束后2周行第二次肝活检，评估组织学变化。主要疗效终点为NAS＜4且不伴纤维化进展，或NAS下降≥2，且来自2个组分，也不伴纤维化进展。结果3组间达到主要疗效终点的患者比例相当（安慰剂组、小剂量组和大剂量EPA-E组依次为40%、37%、35.9%）；EPA-E对肝脂肪变、炎症、气球样变和纤维化等任一组织学组分均无效果；血清ALT、HOMA-IR、脂联素、CK-18、超敏C反应蛋白和透明质酸也未见有意义的变化；唯一值得安慰的是大剂量EPA-E降低了血清TG［-6.5 mg/dL对12 mg/dL（安慰剂组），P=0.03］，也无严重不良反应发生。尽管另一项针对儿童NAFLD的小样本研究（Clinicaltrials.gov，Number：00885313，n=20，12例NASH）支持二十二碳六烯酸具有促进组织学改善作用，但PUFA的肝脏保护效应并不乐观。

2.2.2肠道微生态制剂肠道微生态异常参与多种慢性肝病包括NASH的发病和肥胖个体轻度慢性炎症的形成。益生菌和有助于肠道微生态重建的益生元等制剂可能对延缓NAFLD患者肝病进展和改善代谢异常有益，且安全性良好。

Eslamparast et al的一项随机、双盲、安慰剂对照试验（n=52）显示，在生活方式干预基础上给予益生菌复合制剂Protexin（包括乳酸杆菌、双歧杆菌等7种益生菌、益生元低聚果糖和益生基质硬脂酸镁）28周治疗能显著降低患者血清ALT、超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、核因子κ-βp65和瞬时弹性成像检测的肝脏硬度值，但远期效果及其对肝组织学的作用有待确认。意大利一项针对NASH肥胖儿童的随机对照研究（Clinical Trials.gov，Number：01650025，n=44）显示，在NAFLD研究领域应用最多的益生菌制剂VSL#3治疗4个月能明显改善B超检测的肝脂肪变程度，尽管对血清TG、ALT和HOMA-IR无作用，但BMI明显下降，血清胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和活化GLP1明显升高，提示GLP-1上调可能部分介导了VSL#3的治疗作用。

2.2.3GLP-1活性上调剂GLP-1是一种由小肠L细胞分泌的肠促胰岛素，主要生理作用为刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌、抑制餐后糖原释放、延缓胃排空和诱导β细胞增殖。实验研究显示，GLP-1受体激动剂exendin-4、liraglutide或二肽基肽酶4抑制剂等能促进脂肪酸氧化、减少脂质生成和改善糖代谢，并可能经肝细胞GLP-1受体直接改善肝脏胰岛素敏感性。

NAFLD患者存在葡萄糖刺激的GLP-1分泌下降，肝脏GLP-1受体表达降低；GLP-1受体激动剂或二肽基肽酶4抑制剂能安全地改善T2DM患者血糖和升高的ALT，正在进行中的几项纳入伴或不伴T2DM的NAFLD患者的临床试验将对肝组织学应答和其他代谢效应等问题给出答案。

2.3临床药物治疗情况美国Lominadze et al在调查了2012年NAFLD诊疗指南发布后的诊疗实践发现，真实生命实践（Real Life Practices）与指南推荐意见差别很大：约70%和14%接受调查的肝病专家或胃肠病学家会处方给NASH患者维生素E和吡格列酮，肝病专家更多处方维生素E（76%对61%，P=0.04），但均少开吡格列酮，这与指南相违背，约25%NASH患者在接受两药处方时缺乏组织学证据；尽管缺乏肝组织学作用，二甲双胍的处方频率与吡格列酮相当；在30%不愿使用维生素E的医师中，70%认为其风险超过了治疗获益；指南推荐意见的总依从率为40% ～73%［13］。我国指南遵从情况如何也需要调查明确，因为这样一方面可提高总的人群治疗率和规范治疗行为，一方面也可评价真实世界的干预效果，为改善NAFLD患者的治疗提供数据。

3　小结

无创诊断NASH的临床需求仍然很大，过去的1年中这方面研究有了进展，尤其是Younossi ION模型诊断NASH和对死亡预测价值均值得在不同地区的NAFLD人群中验证。在治疗方面，关于生活方式修正的临床证据越来越多，为我们认识和使用饮食、运动处方提供了依据，但肝组织学、代谢方面的长期获益仍需要观察，治疗依从性也需要提高；益生菌和GLP-1活性上调剂的作用似乎值得期待，但药物治疗总的进展不大，提示发病机制的研究仍需要加强，以便于针对性治疗手段的开发；另一方面也提醒我们，就如先前的格列酮类药物一样，在新药临床试验设计中，目标病人选择、疗程和疗效评价方法等均需要反思。毕竟有了成熟的治疗策略才能完善针对NAFLD的治疗指南和提高对指南意见的依从性。

此外，如同欧美那些身体和肝脏先“胖”起来的国家一样，我国正面临着一系列与肥胖有关疾病的严重威胁，临床医师治疗NAFLD患者仍有待知识面的扩大，需要借鉴国外经验进行跨部门合作、政策支持，以及加大防治投入。

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（收稿：2014-11-05）

（本文编辑：陈从新）

通迅作者：施军平，男，44岁，医学博士，主任医师，教授，博士生导师。主要从事脂肪性肝病的基础与临床研究。E-mail：davidshi0571@126.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.003

*基金项目：杭州市科技发展计划项目（2014Q40/2007Q04）

作者单位：310023杭州市西溪医院（荀运浩）；杭州师范大学附属医院（施军平）

Progress in the diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease Xun Yunhao，Shi Junping.Department of Liver Diseases，Xixi Hospital，Hangzhou 310023，China

【Key words】Nonalcoholic fatty liver disease；Diagnosis；Treatment；Progress