林 琇

辽宁省丹东市人民医院内一科，辽宁丹东 118000

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是严重危害人体健康和生活质量的致死率和致残率均较高的临床常见病、多发病[1]。患者发病后，除出血灶本身的损伤外，还会出现一系列继发性损伤，并导致神经系统功能的缺损。这些继发的脑组织损伤可能与炎症反应、血红蛋白裂解产生的毒性物质、细胞坏死和凋亡、凝血素导致的凝血连锁反应等病理生理机制有关，这些病理过程会引起脑水肿、脑实质内神经血管单位及血脑屏障的破坏，从而形成不可逆性脑组织损害[2]。为了减轻ICH 后二次损伤对患者预后的影响，关于ICH 后脑组织损伤病理生理学机制及对其治疗手段的研究成为了人们关注的热点，现就脑出血后周围组织继发脑水肿病理机制进行综述。

1 脑出血后周围组织继发脑水肿与炎症因子

近年来，关于炎症因子与脑出血后周围组织继发脑水肿发生的病理机制的研究越来越多。炎性因子是机体内存在的一组具有多种生物学活性的可调节细胞反应的小分子蛋白质，可由体内多种细胞分泌，细胞间信号传递分子有很大一部分为炎症因子[3]。脑出血后，炎性因子可明显增加血脑屏障（BBB）的通透性，使脑实质内水分异常聚集，引起继发性脑水肿的发生。

相关炎症因子主要有：

（1）基质金属蛋白酶类。目前有研究表明ICH后继发性脑水肿的发生与MMP 有关。MMP 中的MMP-2 和MMP-9 与血管壁受损相关，血管壁受损导致血脑屏障（blood brain barrier, BBB）通透性增加，引起继发性脑水肿的发生[4-5]。研究表明：MMP-9 的高表达与ICH 后继发性脑水肿形成直接相关。其可能的原因是脑出血后以酶原-抑制剂复合物的形式存在的MMP-9、TIMP-1 随之解离，TIMP-1 随MMP-9 的表达升高而升高，TIMP-1 表达的程度显著低于MMP-9，二者之间的平衡被破坏，从而导致MMP-9 的不断降解，进而BBB 被破坏，引起血管源性脑水肿[6-7]。

（2）细胞间黏附分子-1，是细胞黏附因子中免疫球蛋白超家族成员，主要表达部位在血管内皮细胞。ICH 后，出血灶周围细胞包括神经细胞和血管内皮细胞，大量的细胞间黏附分子-1 表达，细胞间黏附分子-1 与CD18 结合后，白细胞中的中性粒细胞、单核细胞就会黏附在血管内皮上，损伤血管内皮细胞，血脑屏障通透性增加，出现继发性脑水肿[8-9]。

（3）肿瘤坏死因子-α，血肿及其周围的血管内皮细胞直接受肿瘤坏死因子-α 的影响，肿瘤坏死因子-α 可以破坏血管内皮细胞之间的紧密连接，使血脑屏障的通透性增加，诱发继发性脑水肿发生；还可通过激活血管内皮细胞，促进血管收缩，影响BBB 通透性，诱发继发性脑水肿发生；并能上调细胞间黏附分子的表达，血管内皮细胞表面与炎症因子的黏附增强，导致继发性脑水肿发生[10]。

（4）IL-1，在ICH 后，IL-1 可激活血管内皮细胞和白细胞，引起大量细胞因子释放入血，炎性反应增强，脑水肿加重，同时还可促进细胞表面黏附分子的表达上调，减慢白细胞移动，使其黏附增强；谷氨酸兴奋性毒性发生，血管内皮细胞产生NO，改变BBB 通透性，导致继发性脑水肿的发生[11]。

综上可知，众多炎性因子参与介导脑水肿，并且这些因子不是独立发挥作用，还可相互刺激、相互协同，最终导致BBB 通透性，诱发继发性脑水肿发生。

2 脑出血后周围组织继发脑水肿与信号通路

目前，信号通路在脑水肿病理过程中的作用机制的研究越来越深入，如丝裂原活化蛋白激酶信号通路等多个因含有多个炎性因子的结合位点，在继发性脑水肿中发挥着重要作用。

（1）丝裂原活化蛋白激酶信号通路。该信号通路一方面对炎症因子作用，而使血脑屏障通透性增加，影响继发性脑水肿；另一方面，还与其他信号通路一起，导致细胞毒性作用增加，在继发性脑水肿病程中起到巨大作用[12]。脑出血后，血肿周围表达大量炎性因子，发生较明显的炎性反应，上文中提到的炎症因子均可以激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路，丝裂原活化蛋白激酶信号通路还可以反过来影响血管内皮细胞黏附分子-1、CD18 炎性因子的合成和释放，该信号通路通过介导炎症因子的表达间接参与血管源性水肿的形成；该信号通路通过过氧化氢诱导星形胶质细胞释放氧自由基引起细胞肿胀；该信号通路还参与细胞间的离子交换，包括钠钾氯协同转运等从而影响脑水肿的进程[13]。

（2）Nrf2 信号通路。Nrf2 信号通路在脑保护过程及抗氧化中发挥关键作用，Nrf2 过表达可明显减轻脑水肿，Nrf2 信号通路可以抑制脑出血后的氧化应激反应，达到间接缓解脑水肿的作用[14]。

3 脑出血后周围组织继发脑水肿与其他物质

除了炎症因子和信号通路外，还有很多物质与脑出血后周围组织继发脑水肿相关。凝血酶是一种丝氨酸蛋白酶，脑出血后，凝血酶受体被激活，毛细血管内皮细胞受影响，细胞间紧密连接开放，细胞间隙增大以及BBB 通透性增加可诱发脑水肿；凝血酶还有神经细胞的直接毒性作用，引起脑出血后周围组织继发脑水肿[15]。血红色是过氧化剂和自由基重要来源，血红蛋白在脑出血后被分解，释放出铁离子和血红素，大量的自由基随之产生，自由基对细胞有特定氧化毒性，这与继发性脑水肿发生有关[16]。

脑出血后出血灶周围细胞间隙增加，血浆蛋白沉积在组织中，脑出血后水肿组织的细胞间隙中血浆蛋白的沉积量越多，水的含量会越高，组织间隙渗透压随之升高，水份进入脑组织而产生水肿[17]。脑出血后，细胞内外水和电解质平衡被打破，细胞内外渗透压随之改变，激活位于细胞膜上的AQP4，细胞外的水和电解质可通过AQP4 大量进入细胞内，导致脑细胞水肿，进一步导致继发性脑水肿[18]。脑出血后补体主要通过以下方式介导脑组织的损害，血脑屏障直接受到破坏，引起继发性脑水肿的发生；补体促进炎症细胞因子释放增加，促进凝血酶的产生，对血脑屏障产生影响，引起继发性脑水肿；补体还可攻击细胞膜使红细胞溶解、神经元坏死，使脑组织受损[19]。

血小板也活化参与了脑水肿形成。还有内皮素除可以产生细胞毒性外，还可对血脑屏障通透性有影响，引起继发性脑水肿发生[20]。综上所述，各种毒性物质的缓慢释放，产生细胞毒性，影响脑血流量、出血周围组织压力和颅内压等，导致继发性脑水肿形成。还有研究表明，出血周围组织水肿、缺血，使隔膜泵的功能发生改变，这种改变的缺血效应是短暂性，同时也具有自限性，但可导致脑组织生化和结构持续的改变，进而破坏BBB，形成继发性脑水肿。脑出血后周围组织继发脑水肿形成的原因有：（1）脑出血后脑血肿形成，产生占位效应而引起脑组织水肿；（2）血-脑屏障通透性增加，导致脑水肿的发生，这是ICH 后继发性脑水肿形成的关键性因素。有研究表明，ICH早期（24h 内）脑水肿为细胞能量代谢障碍导致的细胞毒性脑水肿，而后期（24h 后）则是BBB 破坏所致的血管源性脑水肿。脑出血后周围组织继发脑水肿的出现是由于各种物质影响脑血管，所产生的复杂病理过程，目前，脑出血后周围组织继发脑水肿的研究热点主要包括炎症因子、信号通路等，关于脑出血后周围组织继发脑水肿治疗的研究多集中在使用炎症因子抑制剂、降低炎症因子水平等。但关于脑出血后周围组织继发脑水肿具体病理生理机制还不十分明确，具体治疗还需进一步研究。

因此，在脑出血的治疗中，24h 内减少占位效应、减少炎症因子等各种物质对脑细胞的毒性反应是主要治疗思想。24h 后，减少各种物质对血脑屏障的损伤，减少血管源性脑水肿的不良反应为主要治疗方向。对脑出血后周围组织继发脑水肿病理机制的研究应围绕这些因素更一步。

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