吴开泽 林文锋 方淑斌 张振

阿仑膦酸钠与特立帕肽不同联合方案治疗骨质疏松

吴开泽 林文锋 方淑斌 张振

阿仑膦酸钠与特立帕肽同步应用，可增加骨密度，但疗效比特立帕肽单独治疗低。阿仑膦酸钠与特立帕肽序贯治疗，在增加骨密度的同时还能够促进骨组织微损伤修复和提高骨矿物质分布的均一性；阿仑膦酸钠与特立帕肽间断疗法，如在特立帕肽单药治疗基础上联合阿仑膦酸钠、然后停止特立帕肽并继续应用阿仑膦酸钠，可增加骨密度。不同联合方案对骨质疏松均有一定的疗效而作用不尽相同，为骨质疏松的临床治疗提供了理论依据。

阿仑膦酸钠；特立帕肽；骨质疏松

骨质疏松是一种进行性骨骼退化性疾病，其病理特征为骨密度降低和骨组织微结构改变，表现为骨脆性和骨折发生率增加，尤以脊椎、髋部和腕部常见[1]。阿仑膦酸钠作为临床上主要用于治疗骨质疏松的药物，能够抑制破骨细胞活性从而降低骨吸收，而长期应用可能降低骨形成[2]。特立帕肽则能够增加骨形成和骨吸收，但治疗超过两年则疗效显著下降[3]。因此，阿仑膦酸钠联合特立帕肽治疗骨质疏松可能效果更佳，从而更有效地提高骨密度，降低骨质疏松性骨折的发生率。目前，阿仑膦酸钠联合特立帕肽治疗骨质疏松的研究主要有3种方案，本文主要就这3种治疗方案的研究进展作一综述。

1 阿仑膦酸钠与特立帕肽同步应用

1.1 对全身不同部位骨密度的影响 Finkelstein等[4]为研究特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗骨质疏松的疗效，将83例中老年男性随机分为阿仑膦酸钠治疗组、特立帕肽治疗组及联合治疗组，进行长达30个月的临床研究，结果发现尽管3个治疗组的平均全身骨密度无显著差别，但是对于体重承受部位如腰椎和髋关节，则以特立帕肽治疗组疗效最为显著，联合治疗组次之，阿仑膦酸钠组疗效最差，而这种差异于12～24个月间表现最为显著。该研究表明阿仑膦酸钠对特立帕肽治疗男性骨质疏松可能有一定的负性作用，而这种负性作用可能主要是因为阿仑膦酸钠可以降低特立帕肽对骨形成的刺激作用。此后，Finkelstein等[5]将93名骨密度降低的绝经后女性随机分为3组，分别给予阿仑膦酸钠、特立帕肽和两种药物联合应用治疗30个月，发现特立帕肽治疗组腰椎和股骨颈等多个部位的骨密度均比阿仑膦酸钠治疗组和联合治疗组高，但3个组别的全身骨密度差别无统计学意义。而Muschitz等[6]的研究结果与上述研究结果不尽相同。其以125例接受特立帕肽治疗9个月的绝经后骨质疏松患者为对象，随机分为3组：阿仑膦酸钠与特立帕肽同步应用组(41例)、特立帕肽单药治疗组(47例)和雷洛昔芬与特立帕肽同步应用组(37例)。治疗9个月后，阿仑膦酸钠与特立帕肽同步应用组的腰椎和髋关节体积骨密度明显优于特立帕肽单药治疗组。提示在特立帕肽单药治疗基础上同时服用阿仑膦酸钠可能延缓特立帕肽的骨吸收作用并提高特立帕肽促进骨合成代谢作用，从而提高患者的骨密度。

1.2 对血浆骨代谢标志物的影响 Cosman等[7]对特立帕肽联合阿仑膦酸钠治疗骨质疏松的疗效进行研究，将10例患有绝经后骨质疏松的女性分为两组，其中一组服用阿仑膦酸钠11周，另一组则于前6周服用阿仑膦酸钠和特立帕肽，后5周改成单纯服用阿仑膦酸钠。结果发现，前6周联合治疗组血液及尿液中的骨形成指标(骨钙素、Ⅰ型胶原羧基端前肽和碱性磷酸酶)以及骨吸收指标(Ⅰ型胶原交联羧基末端肽)均显著高于阿仑膦酸钠治疗组，但后5周停止服用特立帕肽后骨代谢指标则逐渐接近阿仑磷酸钠治疗组。由于缺少特立帕肽治疗组作为对照，临床研究时间比较短，因此，联合治疗组的疗效与特立帕肽疗效对比以及长期联合治疗的疗效仍然未明。Finkelstein等[8]对63名腰椎和(或)髋关节骨密度低下的中老年男性进行深入研究，发现联合治疗组治疗6个月后的骨形成指标比阿仑膦酸钠治疗组高，但比特立帕肽治疗组低。然而由于特立帕肽治疗组的骨形成指标于12个月开始呈下降趋势，而联合治疗组的骨形成指标稳定缓慢上升，因此，随着时间的延长，联合治疗组的骨形成指标可能优于特立帕肽治疗组。此后，其进行为期30个月的临床研究表明，特立帕肽治疗组的骨形成指标均比阿仑膦酸钠治疗组和联合治疗组高。

2 阿仑磷酸钠与特立帕肽序贯治疗

2.1 对全身不同部位骨密度的影响 Minne等[9]以865例绝经后骨质疏松女性为对象，将其分为3组：第1组为未接受过阿仑膦酸钠治疗组，第2组为接受过阿仑膦酸钠治疗组且未发生骨质疏松相关并发症，第3组为接受过阿仑膦酸钠治疗组但发生骨质疏松相关并发症。经过1年的特立帕肽单药治疗后发现，3组患者的腰椎骨密度均显著提高，而只有第1组患者的髋关节骨密度显著提高。与此同时，Obermayer-Pietsch等[10]用同样的方法对503例绝经后骨质疏松的女性进行为期24个月的研究，发现3组的腰椎骨密度分别升高13.1%、10.2%、9.8%,从而表明接受过阿仑膦酸钠治疗后再进行特立帕肽治疗，可一定程度降低特立帕肽对骨质疏松的疗效。然而，Hofstetter等[11]研究发现长期接受阿仑膦酸钠治疗对特立帕肽序贯治疗的疗效可能只产生有限的影响。Cosman等[12]以阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松超过18个月的患者为研究对象，将其分为两组：第1组患者在阿仑膦酸钠治疗的基础上加服特立帕肽，第2组患者则停服阿仑膦酸钠改服特立帕肽。研究发现，第1组患者腰椎和全髋关节骨密度增加的百分比比第2组患者低，而股骨颈则无显著差异。后来Cosman等[13]以同样的方法继续研究在阿仑膦酸钠治疗的基础上增加或改用特立帕肽对髋关节和脊柱骨密度和强度的影响。结果发现，在脊柱方面，增加或改用特立帕肽组的体积骨密度和强度均有提高，且两组间差异统计学意义；在髋关节方面，体积骨密度和强度只在增加特立帕肽组有增加，而改用特立帕肽组并没有增加，但两组间差异没有仍没有统计学意义。此外，在Boonen等[14]进行的一项长达两年的临床随机研究中发现，患有绝经后骨质疏松并且用阿仑磷酸钠治疗1年以上的患者，用特立帕肽治疗2年后，患者腰椎和股骨颈的骨密度明显增加。Whitmarsh等[15]则通过研究发现，先用阿仑膦酸钠治疗18个月再改为特立帕肽的序贯治疗方案可使股骨皮质骨厚度有显著性增加，尤其是股骨的承重部位。Ma等[16]对长期服用阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松患者进行24个月的特立帕肽序贯治疗，发现患者骨形成过程各种参数均有显著提高，且其骨皮质厚度有显著增加。以上研究表明，阿仑磷酸钠与特立帕肽序贯治疗方案基本能够增加患者骨密度，不同部位骨密度有不同的提高程度。

2.2 对血浆骨代谢标志物的影响 Keel等[17]以39例绝经后骨质疏松的女性患者为研究对象，其中26例已经服用阿仑膦酸钠平均53个月，而另外13例则未服用过任何治疗骨质疏松的药物。经特立帕肽治疗12个月后发现，两组骨代谢标志物水平和骨密度均提高但差异无统计学意义。Stepan等[18]也将45例骨质疏松患者分为从未接受阿仑膦酸钠治疗组和接受过阿仑膦酸钠治疗组，经过24个月的特立帕肽序贯治疗后，两组血清骨形成的生化标志物提高程度类似但差异无统计学意义。

2.3 促进骨组织微损伤修复 有研究表明，尽管阿仑膦酸钠能够提高骨质疏松患者的骨密度，但是随着时间的延长，阿仑膦酸钠治疗的骨质疏松患者骨组织微损伤明显比未经治疗的患者高[19]。Dobnig等[20]则以66例骨质疏松患者为对象研究特立帕肽对骨组织微损伤积累的影响。其中38例已经用阿仑膦酸钠治疗63.6个月，而另外28例则未服用过任何治疗骨质疏松的药物。用特立帕肽治疗24个月后，经组织活检发现阿仑膦酸钠治疗组髂骨中裂纹密度、裂纹面密度和裂纹长度均显下降，而未经过阿仑膦酸钠治疗组则仅发现裂纹长度下降，从而表明特立帕肽能够降低由于长期服用阿仑膦酸钠而导致的微损伤积累，而该过程与年龄、骨代谢标志物无明显关系。

2.4 提高全身骨矿物质分布均一性 为研究特立帕肽对骨矿密度分布的影响， Misof等[21]以16例绝经后骨质疏松并且服用阿仑膦酸钠超过2年的女性为对象进行了一项持续2年的研究。给予阿仑膦酸钠治疗后改为特立帕肽治疗1年，结果发现矿化程度低的部位矿化程度明显增加(松质骨增加25.9%，而皮质骨增加62.0%)，表明阿仑磷酸钠与特立帕肽序贯治疗可显著提高其全身骨矿物质分布的均一性。此外，Gamsjaeger等[22]研究二者序贯治疗方案对松质骨矿化性质的影响，患者先服用阿仑磷酸钠治疗再改用特立帕肽序贯治疗1年后，其松质骨的矿物基质比值、矿物成熟度和胶原蛋白交联比值与其他组相比有显著性差异，提示阿仑磷酸钠与特立帕肽序贯治疗对松质骨矿化程度有明确作用。

3 阿仑膦酸钠与特立帕肽间断疗法

特立帕肽的动物实验研究结果发现长期使用特立帕肽会导致肿瘤的发生，而长期使用阿仑膦酸钠则易导致骨代谢耦合作用减弱，从而降低阿仑膦酸钠的疗效，因此间断疗法是提高药物疗效的一种新尝试[23]。Cosman等[24]以126例绝经后骨质疏松并且服用阿仑膦酸钠超过1年的患者为研究对象，先用特立帕肽治疗，再用阿仑膦酸钠治疗超过1年，然后再用特立帕肽进行治疗，发现特立帕肽再次治疗能获得跟特立帕肽初次治疗同等的效果，从而表明特立帕肽间断治疗有一定疗效。然而，Finkelstein等[25]研究结果却不一致，骨质疏松患者用特立帕肽治疗2年后，停用12个月并再用特立帕肽治疗的疗效低下，表明间断疗法对提高特立帕肽治疗骨质疏松的疗效不佳。后来Cosman等[26]将150例绝经后骨质疏松患者分为2组：一组患者为从未接受药物治疗，另一组患者为接受过2年阿仑膦酸钠治疗。随后2年内这150例患者随机接受2种不同的特立帕肽干预方案(每日治疗方案或间断3个月再治疗3个月的周期性间断治疗方案)。结果表明，在接受过阿仑膦酸钠治疗患者中，特立帕肽的间断治疗方案与每日治疗方案在增加骨密度方面作用相似，但是在从未接受过药物治疗的患者中，特立帕肽的间断治疗方案在增加骨密度方面比每日治疗方案无明显优势。Muschitz等[27]以125例患有骨质疏松并且持续进行了9个月特立帕肽单药治疗的绝经后妇女为对象进行研究，将其随机分为3组，并在随后的9个月里在特立帕肽单药治疗基础上分别联合阿仑膦酸钠、雷洛昔芬、钙剂与维生素D治疗，9个月后各组均终止特立帕肽治疗并分别继续给予12个月的阿仑膦酸钠、雷洛昔芬、钙剂与维生素D治疗。结果发现，阿仑膦酸钠治疗组腰椎和髋骨等多个部位的骨密度有提高且只在该组中骨密度有所增加。此研究表明在特立帕肽单药治疗基础上联合阿仑膦酸钠、然后停止特立帕肽并继续应用阿仑膦酸钠的方案可能对增加患者骨密度有益。

综上所述，阿仑膦酸钠与特立帕肽3种不同联合方案对骨质疏松的疗效不同，为骨质疏松临床治疗方案的选择提供了有效理论依据。然而，关于阿仑膦酸钠联合特立帕肽治疗骨质疏松的研究仍然存在诸多不足。其一，尽管Keel等[17]研究表明停用阿仑膦酸钠后可立即应用特立帕肽治疗骨质疏松，但Minne等[9]研究则表明停用阿仑膦酸钠后需隔一段时间再用特立帕肽进行治疗，因此停用阿仑膦酸钠是否可立即应用特立帕肽则仍不清楚；其二，有关阿仑膦酸钠联合特立帕肽间断治疗的实施也存在诸多不足。因此，阿仑膦酸钠与特立帕肽如何进行更好的联合治疗则仍需要更多的研究去探索。

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Differentcombinationofalendronateandteriparatideinthetreatmentofosteoporosis

WuKaize*,LinWenfeng,FangShubin,ZhangZhen.

*TheSecondClinicalMedicalCollegeofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou510282,China

ZhangZhen,Email:zzhen311@163.com

Using alendronate and teriparatide simultaneously can increase bone mass density (BMD), but the effect was lower than that in teriparatide used alone. Using alendronate and terinaration in sequence can increase BMD,as well as bone microstructure and the homogeneous distribution of mineral substance. Using alendronate and teriparatide intermittently, such as using teriparatide for a while, and then combined with alendronate followed by alendronate treatment only, can increase BMD. Therefore, different combinations have positive but different effects on osteoporosis, which are helpful in providing the theoretical basis for osteoporosis treatment.

Alendronate; Teriparatide; Osteoporosis

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：340-343)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.013

510282 广州，南方医科大学第二临床医学院(吴开泽，林文锋，方淑斌)；510280 广州，南方医科大学珠江医院内分泌科(张振)

张振，Email:zzhen311@163.com

2015-05-05)