易 蕾，程德珍（武汉科技大学附属天佑医院，武汉 430064）

硫辛酸，亦称α-硫辛酸，是一种八碳脂肪酸，在生物体内合成较少，被称为“万能抗氧化剂”。它能有效消除氧自由基、螯合金属离子、再生其他抗氧化剂，是强效的多功能氧化应激抑制剂，并在细胞能量代谢中发挥重要作用。其在临床上广泛应用于治疗肝病、糖尿病、艾滋病、牛皮癣、湿疹、帕金森氏病、风湿病、心脏病等[1]。

随着人类平均寿命的延长以及年龄增长导致的吞咽能力下降，口服片剂给药方式成为人们的一个关注问题。尤其在儿科和老年医药学领域，对能在水中溶解或悬浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固体制剂有很大的需求，无需用水和吞咽动作就能迅速分散或溶解的口腔崩解片就可解决这一问题。这种剂型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，药物可通过口腔或食道内的黏膜吸收，生物利用度比普通片剂高，由首关代谢引起的副作用也可以减轻。与普通片剂比较，口腔崩解片有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点[2]。本文利用正交试验法筛选口腔崩解片的辅料，湿法制粒制备口腔崩解片，并对其硬度、崩解时限、溶出度、含量测定等方面进行了质量研究，以期开发出制备工艺简单、质量稳定的硫辛酸口腔崩解片。

1 材料

1.1 仪器

LC-10AT 型高效液相色谱仪，包括LC-10Avp 泵、SPD-10Avp 紫外检测器、Class-vp 色谱工作站（日本岛津公司）；TU-1220 型分光光度计（北京通用仪器设备公司）；YD-3型片剂硬度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；ZRS-8G型智能溶出度测定仪（天津大学无线电厂）；PS-G60 型超声波溶解仪（上海宁商超声仪器有限公司）；DP120 型单冲压片机（江苏泰兴制药机械工厂）。

1.2 药品与试剂

硫辛酸原料药（上海现代制药股份有限公司，批号：20100416，纯度：99.0%，药用级）；硫辛酸对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100651-201002，纯度：99.3%）；硫辛酸口腔崩解片（武汉科技大学附属天佑医院自制，批号：20140910、20140911、20140912，规格：每片300 mg）；硫辛酸片（山东齐都药业有限公司，批号：20130409，规格：每片300 mg）；微晶纤维素（MCC，上海昌为医药辅料技术有限公司，批号：V120465，药用级）；交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP，美国ISP 公司，批号：61692-39，药用级）；低取代羟丙甲纤维素（L-HPC，批号：20120413，药用级）和硬脂酸镁（批号：20120921，药用级）购自浙江湖州展望化学药业有限公司；交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na，批号：20120930）和交联羧甲基淀粉钠（CCMS-Na，批号：20120411）均购自安徽山河药用股份有限公司；甘露醇（河北华旭药业有限公司，批号：20120616，药用级）；磷酸、磷酸二氢钾（广州化学试剂厂，分析纯）。

2 方法与结果

2.1 口腔崩解片的制备[3]

根据处方称取MCC、PVPP、L-HPC，研细，混合均匀，过100目筛；采用湿法制粒压片法，将硫辛酸与10%填充剂、内加崩解剂加适量蒸馏水制成软材，20 目筛制粒，室温放置干燥后，整粒；最后将整粒后的干颗粒与外加崩解剂、0.1%润滑剂混匀，压片。控制每片质量为0.6 g，含硫辛酸300 mg。

2.2 崩解剂的选择

2.2.1 单因素试验 以MCC为基础崩解剂，再分别与PVPP、L-HPC、CCMC-Na、CCMS-Na 两两配伍（比例7∶3）后作为硫辛酸口腔崩解片的崩解剂[4-5]，按2010年版《中国药典》（二部）中测定方法[6]测定各种所制崩解片的崩解时间[口腔崩解片为固体速释制剂，美国FDA规定其崩解时间为30 s内，国家食品药品监督管理总局（SFDA）要求60 s 内[7]]、10 min 溶出度和崩解时的外观变化。崩解剂的筛选结果见表1。

表1 崩解剂的筛选结果（n＝6）Tab 1 Results of screening disintegrating agent（n＝6）

从表1 可知，4 种组合崩解剂中，以MCC 与PVPP、L-HPC配伍较为理想，3项考察指标符合口腔崩解片的要求。

2.2.2 正交试验 以MCC、L-HPC、PVPP 的质量分数为因素A、B、C，崩解时间为指标，采用3 因素3 水平正交试验筛选硫辛酸口腔崩解片的崩解剂组成。因素与水平见表2，正交试验安排与结果见表3，方差分析结果见表4。

表2 因素与水平Tab 2 Factors and levels

表3 正交试验安排与结果Tab 3 Design and results of orthogonal test

表4 方差分析结果Tab 4 Results of variance analysis

从表3、表4 可知，各因素对崩解时间的影响程度为A＞C＞B。最优处方为A3B3C3，即：70%MCC+10%L-HPC+20%PVPP。

2.3 填充剂和润滑剂的选择

确定崩解剂后，选用甘露醇、乳糖、山梨醇3种水溶性填充剂（用量10%）和不同的润滑剂（用量0.1%）硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸镁微粉硅胶混合物（1∶1）进行考察，以其流动性、可压性和片剂的外观、口感、崩解时间等为指标，结果见表5。

从表5 可知，以甘露醇+硬脂酸镁制得的口腔崩解片流动性好、可压性强、外观光洁度好，口味甘甜、无沙砾，崩解时间为25 s。因此，选用甘露醇为填充剂，硬脂酸镁为润滑剂。

2.4 质量评价

2.4.1 外观和口感 按最优处方MCC 167.58 mg、L-HPC23.94 mg、PVPP 47.88 mg、甘露醇60 mg、硫辛酸300 mg、硬脂酸镁0.6 mg，制备3批硫辛酸口腔崩解片，进行质量检查。3批样品片面光洁且口感良好，其余各项指标均符合质量要求，表明优选的处方合理可行，结果见表6。

表5 填充剂和润滑剂的筛选结果Tab 5 Results of screening filler and lubricant

表6 外观和口感结果（n＝3）Tab 6 The results of appearance and taste（n＝3）

2.4.2 硬度和崩解时间 参照2010年版《中国药典》（二部）[3]，分别对硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片进行片质量、硬度和崩解时间的测定。结果，硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片的片质量分别为（0.59±0.05）、（0.61±0.04）g，硬度分别为（20.32±0.16）、（20.41±0.20）kg，崩解时间分别为（23.5±0.4）、（67.1±1.2）s（n＝20）。经两独立样本的t检验，两者的崩解时间差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.4.3 溶出度测定 参照2010 年版《中国药典》（二部）附录ⅩC 溶出度测定法的桨法[3]。溶出介质为蒸馏水，体积为500 ml，转速为100 r/min，温度为（37±0.5）Ⅹ。依法操作，取硫辛酸口腔崩解片和市售硫辛酸片各6片，分别在5、10、15、20、30、60 s及2、3、4、5、6、7、8 min时，取样5 ml，同时补充同温同体积的新鲜溶出介质。样品液用0.45 μm 滤膜滤过，取续滤液进样，分别测定硫辛酸口腔崩解片和硫辛酸片的溶出度。硫辛酸口腔崩解片与硫辛酸片的溶出度曲线见图1。

图1 硫辛酸口腔崩解片与硫辛酸片的溶出度曲线（n＝6）Fig 1 The dissolution curve of Lipoic acid orally disintegrating tablets and Lipoic acid tablets（n＝6）

从图1可知，在3 min时，硫辛酸口腔崩解片的累积溶出度达101.49%，而市售片仅为60.47%；直到8 min 时，硫辛酸片的累积溶出度才达103.07%。由此可见，在相同时间内，口腔崩解片的溶出度明显大于硫辛酸片，两者比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.4.4 含量测定 采用高效液相色谱法测定口腔崩解片中硫辛酸的含量[8-9]。色谱柱为C18（250 mm×4.6 mm，5µm），流动相为0.05 mol/ml磷酸二氢钾溶液（磷酸调pH至2.5）-乙腈（1∶1，V/V），流速为1.0 ml/min，检测波长为220 nm，柱温为25 ℃，进样量为10 μl。对制得的3批硫辛酸口腔崩解片进行含量测定，结果占标示百分含量分别为95.90%、96.51%、96.62%，RSD分别为0.30%、0.76%、0.24%（n＝3）。

3 讨论

硫辛酸在临床上多应用于糖尿病、神经内科疾病（如帕金森氏病）等慢性疾病的治疗，这类患者多为老弱体残患者，或多或少存在药物治疗的依从性差，而开发口腔崩解片可以提高这类人群的用药依从性，减少某些患者的吞咽困难，保证了药物的治疗效果[10-11]。

口腔崩解片为固体速释制剂，崩解时间、溶出度为其主要检测指标，美国FDA规定其崩解时限为30 s内，SFDA要求60 s 内[6]。崩解剂是关键性的辅料，本文最终筛选得70%MCC+10%L-HPC+20%PVPP 联合使用作为崩解剂，制得片剂的崩解时限、溶出度符合要求。崩解剂以MCC 为主，MCC 的流动性和可压性好，压制的片剂硬度高且极易崩解，这是因为MCC具有海绵状多孔管状结构，遇水后在毛细管作用下，水分子迅速进入片剂内部，促使片剂快速崩解。同时加入适量的L-HPC和PVPP，两者都有较高的毛细管活性和较强的水合能力，吸水量和吸水后的溶胀体积可比吸水前高出5 倍[12]，使硫辛酸口腔崩解片遇水后能迅速吸收、快速溶出。当其内部溶胀力超过片剂硬度时，片剂会很快崩解，故在3 min时，其体外溶出度可达101.49%；相反市售硫辛酸片因其崩解时间较长，在8 min时才达到最大溶出度。

本文通过湿法制粒后压片制成硫辛酸口腔崩解片，并从硬度、崩解时间、溶出度、含量测定等方面进行了质量评价，为本品的临床应用和工业化生产提供了依据。

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