张南 廖正根 乔军辉 王娟 刘歆

实验研究

微晶纤维素性质研究及其片剂成型性考察

张南 廖正根 乔军辉 王娟 刘歆

目的考察微晶纤维素不同压力下压缩成型性。方法测定微晶纤维素各种性质,通过直接压片法考察片剂成型性。结果A-1压缩性最好,其次为D-1,B-1。所有MCC PH102的可压性差别不大。结论建立了微晶纤维素各性质的测定方法,通过直接压片法考察了微晶纤维素不同压力下压缩成型性。为片剂制剂工艺的选择提供可参考的数据,也为后续建立各性质和片剂成型性关系的数学分析奠定基础。

微晶纤维素；压缩成型性；抗张强度

在药用辅料的研究与开发过程中,通过改变药用辅料的分子量、粒径、含水量等某些理化性质,可以得到多种不同型号的辅料,以满足制剂生产过程中不同的使用需求。辅料的理化性质如粒径、分子量、密度、比表面积、结晶度等,是否会对辅料的成型性等功能性质产生显著影响,若能产生影响,确定何种理化性质是成型性等功能性质的主要影响因素,从而根据制剂需要在理论上指导辅料的设计、生产及筛选。

本文立足于辅料理化性质与片剂成型性的相关性研究。以MCC为模型辅料,分析微晶纤维素辅料物性指标与片剂成型性的关系,为通过控制、改变辅料理化性质优化、细分其功能提供依据。

1 材料与方法

1.1 材料 16种MCC购自5个不同的厂家,分别为安徽山河药用辅料有限公司(代号为A),山东聊城阿华制药有限公司(代号为B),德国JRS公司(代号为C),日本旭化成株式会社(代号为D),美国国际特品有限公司 ISP(代号为E)。

PH101型MCC分别用A-1,B-1(棉浆型),B-3(溶解浆型),C-1,D-1,E-1表示；PH102型MCC分别用A-2,B-2(棉浆型),B-4(溶解浆型),C-2,D-2,E-2表示；PH112型MCC用C-3表示；PH301型MCC用D-3表示；PH302型MCC用D-4表示；KG802型MCC用D-5表示。氢氧化乙二胺铜(SIGMA西格玛奥德里奇公司),正己烷、丙酮均为分析纯(国药集团化学试剂有限公司)。

1.2 仪器 ERWEKA-TRD8多功能压片机(德国艾维卡公司),MA-45卤素水分测定仪(德国赛多利斯公司),TriStar 3000全自动比表面积及孔隙度测定仪(美国麦克公司),Mas ersizer2000激光粒度测定仪(英国马尔文仪器有限公司),乌氏粘度计(上海良晶玻璃仪器厂),动态接触角测定仪(德国GmbH设备有限公司),BT-1000型粉末综合性测定仪(丹东市百特仪器有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 微晶纤维素粉体学性质考察

1.3.1.1 粒度分布的测定 所有MCC样本粉体采用Mastersizer 2000激光粒径测定仪测定粒径及其分布。

1.3.1.2 休止角的测定 采用粉末综合性测定仪并结合固定圆锥底法测定,每次测量重复3次,取其平均值为实验结果。

1.3.1.3 松密度和振实密度的测定 采用BT-1000型粉末综合性测定仪测定,并根据C=(df-d0)/df×100％算出压缩指数。式中df为振实密度,d0为松密度。

1.3.2 微晶纤维素结构性质表征

1.3.2.1 平均分子量及聚合度 取MCC样品约1.3 g,精密称定,置125 ml带塞锥形瓶中,精密加水和1.0 mol/L氢氧化乙二胺铜溶液各25 ml,加塞后于电磁搅拌器上搅拌30 min使其完全溶解,转移适量该溶液至乌氏粘度计(毛细管内径0.84 mm,已校正)中,在25 ℃水浴中平衡至少5 min后,记录溶液流经乌氏粘度计上下两个刻度时的时间t1(以s计)。按V1=t1(K1)计算溶液的运动粘度(V1),K1为粘度计常数。取1.0 mol/L氢氧化乙二胺铜溶液25 ml与等量水混合,用乌氏粘度计(毛细管内径0.63 mm,已校正)按上述方法,测得液体流出时间t1。按公式V1=t1(K1)计算溶剂的运动粘度(V2),K2为粘度计常数。用公式计算供试品的相对粘度η：根据计算得的相对粘度η值,查特性粘度表(BP1998,P289),得特性粘度[η]c,用公式计算供试品的聚合度P。其中m为供试品取样量(g),b为供试品干燥失重百分率。

乌氏粘度计毛细管内径0.84 mm的粘度计常数为0.03918 mm2/s2；毛细管内径0.63 mm的粘度计常数为0.01254 mm2/s2。

1.3.3 微晶纤维素的物理性质考察

1.3.3.1 含水量 采用MA-45卤素水分测定仪测定样品的水分含量。

1.3.3.2 溶胀性 膨胀度是药品膨胀性质的指标,先将样品置于60℃真空干燥箱干燥至恒重。测定方法参考2010版中国药典第一部附录IXO[1]。

1.3.3.3 润湿性接触角的测定 接触角的测量是基于Washburm公式,使液体通过毛细上升进入一种多孔介质,通过固气界面到固液界面的转换来实现测量[2,3]。动态接触角测定仪通过高度法测定粉体的润湿接触角。接触角的测量分2次测试,第1次是检测毛细血管常数C,第2次是对所测液体进行接触角分析。

1.3.4 微晶纤维素吸附性质考察

1.3.4.1 比表面积及孔容 分别取待测粉体约1 g于80℃流通氮气内干燥至恒重,采用全自动比表面积及孔隙率测定仪测定各MCC样品在77 K下的氮吸附-脱附等温线,用BET方程法计算各样品的比表面积及孔容。

1.3.4.2 引湿性 引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分能力或程度的性质。实验方法按照2010版中国药典一部附录XIXJ药物引湿性实验指导原则进行。计算吸湿增重百分率=绘制吸湿百分率-时间曲线。

1.3.5 微晶纤维素成型性考察(直接压片法) 在本实验中,采取固定辅料质量,施加相同压力压制片剂的硬度不同来评价不同辅料的压缩成型性。实验采用的压片机的压缩模拟器可以生产高精确高重现性的数据。片剂由TRD8旋转式多功能压片机压制而成的。压片机装备了一对直径为10 mm的平面冲头,压片时的转速保持恒定在10 rpm。理论质量常数为(190.00±3.97)mg的直径10 mm圆形片在标有刻度的、有效的压实模具下制备。粉体质量的重量数被手动加入模具,对应不同的压缩力,辅料经过压实后,片子在28.7℃相对湿度为29％干燥器中放置24 h。在每个压力下重复压片5片,尽可能选取5个不同的压力来压制片剂。用川北方程来研究压实行为[4]。

在这个方程中P为所应用的压力,a为压力下的最大的有效体积减少量,被考虑用于描述粉末的可压缩性；b为常数,粉末屈服强度的倒数相关；C为体积压缩率,V0为在压力P下的压实体积,V0为粉体的初始体积。

采用游标卡尺(0.01 mm)测量不同压力下得到的,放置24 h后片子的直径和厚度。用YD-20片剂硬度测定仪测量使片子破裂的施加力。通过计算抗张强度[5]。在这个方程里P为破碎力,单位为N；D和t分别为片子直径和厚度,单位为mm。

2 结果

2.1 MCC样品和物性测定结果,见表1。

表1 MCC样品和物性测定结果

2.2 各MCC在不同压片力下压片所得片剂的抗张强度。见表2。

兼顾所有的样品尽可能在相同的压力下压制片剂。除了D-2和D-5,其他的样品均有五个不同压力下的抗张强度,能够满足川北方程中P/C随P变化的线性关系。D-2和D-5因其优越的压缩成型性可以减小压片压力,在低压力下成型。若施加高的压力,则会导致裂片。因此,只考察了小压力区域范围的成型性。

表2 各MCC在不同压片力下压片所得片剂的抗张强度(MPa,n=5)

2.3 Kawatika方程考察粉末的流动性与充填性表中相应的线性回归方程相关系数r和a可知,MCC PH101中 A-1压缩性最好,其次为D-1,B-1。B-3,C-1和E-1 a 值接近,说明其可压性较接近。所有MCC PH102的可压性差别不大；这一结论与前面分析的压缩度结果基本一致。表3中相应的线性回归方程的b值说明D-5更易发生塑性变形,而D-4最不易发生塑性形变,抵抗外力作用强变形能力最差,见表3。

表3 川北方程考察粉末的压缩行为

3 讨论

本文考察了不同压力下与片剂抗张强度的关系衡量不同MCC在全粉末直接压片中的压缩性能。因为其中一样品的松密度过低,兼顾所有样品在压片机中能够填充粉末的最大质量为190 mg。

物料的压缩成型性始终是一个复杂问题,粉体的成型机理问题一直是国内外学者不断探索和研究的热点。目前为止主要形成了以下一些压缩成型观点：压缩后粒子间距离很近,从而产生粒子间力,例如范德华力、静电引力等的相互吸引而使粒子成形；粒子受压后会产生塑性变形,从而使粒子间的接触面积增大,粒子间力随之增大；粒子受压变形后粒子间相互嵌合而产生机械结合力；在压缩过程中会有热产生,熔点较低的物料会部分地熔融,随后再固化而在粒子间形成固体桥”而成形；压缩过程中,配方中的水溶性成分在粒子的接触点处结晶析出而形成“固体桥”,使物料成型并保持一定强度；粒子受压破碎而产生新的表面,新生表面具有较大的表面自由能而导致粒子易聚集成形,其实在粒子的压缩成型过程中,并不是只存在上述一种机理有可能两种或几种机理在同时发挥作用[6]。

综上所述,本文为微晶纤维素粉体学等性质的测定提供了依据与方法,可对微晶纤维素粉体学等性质的研究做进一步的探讨,对于辅料的应用也提供了有意义的借鉴,对片剂生产中处方和制剂工艺的选择提供实验依据。对于其他药物应用时也能提供有意义的借鉴。

[1]国家药典委员会. 中国药典(一部). 北京: 中国医药科技出版社,2010:56.

[2]Bachmann J,Woche SK,Goebel MO,et al. Extended methodology for determining wetting properties of porous media.Water Resources Research,2003(39):1353.

[3]Goebel MO,Bachmann J,Woche SK,et al. Water potential and aggregate size effects on contact angle and surface energy. Soil Science Society of America Journal,2004(68):383-393.

[4]Kawakita K,Lüdde K.H. Some considerations on powder compression equations. Powder Technol,1971,4(2):61-68.

[5]Newton JM ,Cook DT,Hollebon CE. The strength of tablets of mixedcomponents,J Pharm Pharmac,1977(29):247-249.

[6]崔福德,游本刚,寸冬梅.粉体技术在制药工业中的应用. 中国药剂学杂志,2003,1(2):68-74.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2015.03.187

2014-11-10]

国家自然科学项目(项目编号：81160522)；“赣鄱555”工程领军人才培养计划项目

450003 郑州人民医院药学部(张南 乔军辉 王娟 刘歆)；江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室(廖正根)

通迅作者：廖正根