陈 瑶，宋香清娄底市中心医院药剂科，娄底 47000；湖南省肿瘤医院药学部，长沙 4003

急性肾损伤并肺部感染患者的抗菌方案阶段性调整探析

陈 瑶1，宋香清2
1娄底市中心医院药剂科，娄底 417000；2湖南省肿瘤医院药学部，长沙 410013

目的：对急性肾损伤并肺部感染患者临床抗菌方案进行评价和调整。方法：利用PK/PD理论优化抗菌治疗的综合评价参数的定量范围，以及根据CCr值（内生肌酐清除率）对用药方案进行调整。结果及结论：急性肾损伤初期处于肾衰阶段的患者，CCr大幅下降，全程使用PIP/TAZ（哌拉西林/他唑巴坦）4.5 g q8h的给药方案，其给药剂量或给药频次明显超量。对该类患者，建议初期采用PIP/TAZ 4.5 g q24h～q36h的给药方案，逐步过渡到4.5 g q8h。

药动学-药效学理论；内生肌酐清除率；急性肾损伤；肺部感染；哌拉西林他唑巴坦

药物代谢/效应动力学（PK/PD）理论为优化抗菌治疗的重要依据[1]；而内生肌酐清除率（CCr）是肾功能不全患者药物剂量调整最具参考价值的指标[2]。本文试图利用PK/PD理论结合CCr值变化[3]，探讨急性肾损伤合并肺部感染患者的抗菌方案的合理性并进行剂量调整，以期为临床提供参考。

1 PK/PD综合评价指标与给药方案优化

根据PK/PD特点[4]，诸如β-内酰胺类的时间依赖性抗菌药物，其抗菌效应与药物峰浓度（Cmax）关系相对不大，而与血药浓度维持在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间（即T＞MIC）更为密切。一般来说，这类抗菌药物的血药浓度达到4～5倍MIC时，杀菌作用即处于饱和状态，盲目加大剂量不仅增加不了多少疗效，反而增大不良反应发生的概率。同时，这类药物通常只有当T＞MIC%（指血药浓度的时间＞MIC所占给药间隔时间的百分比）达到40%～50%时疗效才较明显[5]。对于广谱的头孢菌素类，通常该值超过40%时，对葡萄球菌属疗效最佳[6]。这类抗菌药物PK/PD的综合评价参数是T＞MIC，其具体表达见图1。

2 肾损伤患者与给药方案优化

多数β-内酰胺类抗菌药物治疗指数大，安全性高，但因主要经由肾脏排泄，严重肾衰时可导致药物蓄积性不良反应。故根据患者肾功能减退程度调整剂量尤为重要。由于CCr（式①）与肾小球滤过率（GFR）基本呈平行关系，可定量正确反映肾功能状态，故以CCr估算肾功能损害程度并以此调整剂量最具参考价值[2]。

图1 T＞MIC在血药浓度—时间图的区域

对肾功能减退患者，临床常用减量法、延长给药间期法以及两法相结合进行给药方案调整[7]。减量法即首次剂量按正常剂量给药，然后保持给药间期不变，逐次减少用量，其剂量可用公式计算：

延长给药间期法即保持每次用量不变，给药间隔时间延长，其给药间期可用公式计算

其中：D为剂量、T为重复给药间隔时间、P为病人、N为正常人、t1/2为半衰期

3 PIP/TAZ给药方案的合理性探析

3.1 病史摘要及抗感染治疗过程

患者男，45岁，59 kg。因发热、呕吐、寒战、黄色水样便腹泻多日且尿量减少于8月19日入本院急诊。查Scr 941.8 μmol·L-1，BUN 984.4 μmol·L-1，次日以“急性肾损伤，并发肺部感染”入住肾内科。因疑为P.aeruginosa（铜绿假单胞菌）感染，经验性予以注射用哌拉西林钠/他唑巴坦钠 （PIP/TAZ，惠氏制药）4.5 g q8h抗感染治疗，并取痰标本进行微生物培养和药敏试验。第6日培养结果示P.aeruginosa对PIP/TAZ敏感，MIC为1 mg·L-1，维持原方案，第18日查Scr 195.3 μmol·L-1。

患者住院间几次（第6日、第10日、第12日、第14日）的肾功能检查结果示Scr分为780.7、404.5、249.6、230.5 μmol·L-1。

3.2 PK/PD参数确定

因PIP/TAZ是一个复方制剂，每支4.5 g（哌拉西林∶他唑巴坦=8∶1），含哌拉西林4.0 g（以下均以哌拉西林量为准进行计算）。说明书载明，哌拉西林t1/2范围为0.7～1.2 h（本文取t1/2为1 h），且不受剂量和静滴时间的影响。结合消除速率常数K的公式（K=0.693/ t1/2）计算，可知在正常人体内的K哌拉西林为0.693/h。

该患者处于急性肾损伤阶段，将入院时Scr值941.8 μmol·L-1代入式①计算得CCr为7.28 mL·min-1。因该药说明书提示肌酐清除率＜20 mL·min-1时，PIP半衰期延长2倍，即该患者K值为0.3465/h。取说明书示表观分布容积Vd（0.18～0.3 L·kg-1），中间值0.25 L·kg-1，结合患者体重59.0 kg，得Vd为14.75 L。

3.3 基于PK/PD理论的给药方案探析

假设PIP/TAZ的动力学模型为单房室模型，则一室模型的单剂量恒速静滴给药的血药浓度随时间变化的过程由如下公式④、⑤进行处理。公式④和公式⑤分别反映了单剂量恒速静滴过程中（药时曲线上支段）和静滴后（药时曲线下支段）血药浓度随时间的变化情况。

（其中：C为血药浓度；K0为零级滴注速度（以单位时间内的药物输入量表示）；Vd为表观分布容积；K为消除速率常数；Cmax为血药峰浓度；t输为滴注时间）。

t输的计算：根据PIP/TAZ说明书规定，其滴注时间不少于30 min，结合该药的溶媒量（100 mL）、恒速输注方式以及常规滴速（40～60滴/min，即2～3 mL·min-1）计算，约1 h内输注完毕，即t输=1 h。

t1和Cmax的确定：血药浓度首次达到MIC的时刻为t1，t输时刻的C即Cmax。将K0=4000、K=0.3465、Vd= 14.75和药敏试验测得MIC=1 mg·L-1，代入公式④得t1=0.0037h；将t输=1h等代入④得Cmax=229.19mg·L-1。

t2-t输的确定：这段时间是指从药物峰浓度消除到MIC浓度所需的时间，可根据公式⑤计算。将Cmax= 229.19，K=0.3465代入公式⑤得t2-t输=15.68 h。

T＞MIC的时间即为（t输-t1）+（t2-t输），即16.68 h（1-0.0037+15.68 h），表明对于该患者只要给药1次，则哌拉西林的抗菌效应即可持续16.68 h。

给药间隔的评价：根据上述T＞MIC的时间可知，对于该患者只要给药1次，则哌拉西林的抗菌效应即可持续16.68 h，但临床实际每隔8 h给药1次，给药间隔过短，且该患者处于急性肾损伤，此方案加重了患者的肾脏的排泄负担。

3.4 基于CCr调整给药方案的合理性探析

3.4.1 减量法调整剂量 根据患者入院时的肾功能状况，若利用减量法对PIP/TAZ原方案（折合为哌拉西林的方案为4.0 g q8h）进行调整，那么将DN= 4.0、t1/2N=1、t1/2P=2带入公式②即可求得哌拉西林DP为2.0 g，折算为PIP/TAZ减量法的理论方案应是2.25 g q8h。

3.4.2 延长给药间隔法 若利用延长间隔时间法对PIP/TAZ原方案进行调整，可将TN=8、t1/2P=2、t1/2N=1带入公式③即可求得TP为16 h。表示哌拉西林延长间隔时间法的理论方案应为4.0 g q16h（折合为PIP/ TAZ延长间隔时间法的理论方案应是4.5 g q16h）。

3.4.3 PIP/TAZ阶段性调整给药方案建议 该患者为急性肾功能损伤，但在治疗过程中肾功能有所恢复。故抗菌药物的使用也须根据肌酐清除率的变化进行调整。根据PIP/TAZ说明书有关PIP的消除半衰期在不同肾功能状态下的变化的提示，结合该患者PIP/TAZ的实际给药方案（溶媒量、输注速度与输液方式），不同肾功能状态下PIP的相关PK/PD参数的理论值见表1。

患者入院初期或至少在入院第6～7日前，由于肾功能处于衰竭期（或CCr＜20 mL·min-1），若采用延长时间间隔法的方案（PIP/TAZ为4.5 g q16h），根据表1中数据，计算PIP的T＞MIC%为99.98%，仍远大于50%。故笔者认为若将上述方案的给药间期由q16h延长至q24h～q36h，则PIP的T＞MIC%为46.33%～69.5%，仍可达到40%～50%的目标阈值，不仅满足了肾功能低下患者依据CCr调整用药方案的原则，还可减少由于药物蓄积可能导致的不良反应。这一方案理论上在入院初期临床效果应该是显著的。

但随着肾功能的逐渐恢复，若一直采用PIP/ TAZ 4.5 g q24h～q36h的方案T＞MIC%，势必达不到40%～50%的目标阈值。假设患者对PIP的清除能力逐渐接近正常水平，或CCr逐渐升高接近或超过20 mL·min-1时，按表1中数据，计算PIP的T＞MIC%为23.92%～35.87%，小于40%。提示一直沿用上述方案是不合理的。同时根据PIP/TAZ药品说明书提示，CCr＞20 mL·min-1与否可作为基本方案（PIP/TAZ 4.5 g q8h）的转折点，将CCr=20 mL·min-1代入公式①计算得到Scr为331.78 μmol·L-1，可理解为当Scr≤331.78 μmol·L-1时4.5 g q8h方案合理。由患者住院间的Scr变化可知，患者8月20～29日用药剂量过大或间隔时间过短，8月30日即可采用原方案。

表1 该例患者不同肾功能阶段单次静滴PIP/TAZ 4.5 g（折合PIP 4.0 g）的相关PK/PD参数的理论值

由于该患者的肾功能状态是一个逐渐恢复的过程，故认为其抗菌方案可大致分为如下三个阶段进行调整：第一阶段（入院的前6～7天），患者肾功能处于衰竭期，对药物的清除能力较低，建议采用PIP/TAZ 4.5 g q24h～q36h的方案；第二阶段（入院的第8～11天），患者肾功能处于恢复期，CCr逐渐接近20 mL·min-1，这时可过渡到4.5 g q12h的方案；第三阶段（入院的第12天及以后），患者肾功能已基本恢复正常，此时对药物的清除能力接近或恢复正常水平，可采用PIP/TAZ 4.5 g q8h的给药方案。

实际上在临床制定给药方案时，对具体的给药个体，还应根据个体的生理或病理情况，校正其PK参数，以实施个体化给药。

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Staged AdjustmentModeofAntimicrobialRegimen forAcuteKidney Injury Patients with Pulmonary Infection

CHEN Yao1,SONG Xiang-qing21Department of Pharmacy,Loudi Central Hospital,Loudi 417000;2Department of Pharmacy,Hunan Cancer Hospital,Changsha 410013

Objective:To discuss and analyze the rationality of antimicrobial regimen for the acute kidney injury patientswith pulmonary infection,and to provide a rationalreference forthe staged adjustmentofantimicrobialregimen.Methods:The quantitative range ofcomprehensive evaluation parameterswere optimized using the PK/PD theory forantimicrobialtherapies,and the endogenous creatinine clearance rate(CCr)was also considered.Results and Conclusion:For the acute kidney injury patients with the renal function at the stage of renal failure incipiently,with poor CCr,the regimen of PIP/ TAZ as 4.5 g q8h is obviously higher than the optimal dosage or interval time based on the PK/PD theory. The dosage of PIP/TAZ is suggested to initiate from 4.5 g qd or q36h,and gradually transit to 4.5 g q8h.

PK/PD theory;Endogenous creatinine clearance rate;Acute kidney injury;Pulmonary infection;Piperacillin tazobactam

R969.3

A

1673-7806（2015）06-578-03

陈瑶，女，副主任药师 E-mail:sxqmaster@163.com

2015-02-27

2015-03-05