王晓元　李方江　杜美玲　张文婷　李　清(河北北方学院附属第一医院，河北　张家口　075000)

冠状动脉病变与白细胞介素-6受体及金属肽酶含血小板反应蛋白基元-1的相关性

王晓元李方江杜美玲张文婷李清
(河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000)

〔摘要〕目的探讨冠状动脉病变程度与外周血白细胞介素-6受体(IL-6R)和金属肽酶含血小板反应蛋白基元-1(ADAMTS-1)相关性。方法以272例冠心病患者为研究对象，包括急性心肌梗死(AMI) 105例、不稳定型心绞痛(UA) 126例、稳定型心绞痛(SA) 41例，其中单支病变120例，双支病变72例，多支病变80例;选取冠状动脉粥样斑块72例，冠状动脉无狭窄56例为对照组。采用ELISA法检测术前外周血IL-6R、ADAMTS-1水平，并测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)指标。结果冠心病患者血清IL-6R、ADAMTS-1水平显著高于冠状动脉粥样斑块组、对照组(P＜0.05)，且AMI、UA患者血清IL-6R、ADAMTS-1水平显著高于SA(P＜0.05) ;冠状动脉粥样斑块组血清IL-6R、ADAMTS-1水平与对照组相比无显著性差异(P＞0.05) ;多支病变、双支病变及单支病变组间无显著性差异(P＞0.05)。结论IL-6R、ADAMTS-1对冠心病具有预测价值，与冠心病血管病变支数无关。

〔关键词〕冠心病;冠状动脉粥样斑块;白细胞介素-6受体;金属肽酶含血小板反应蛋白基元

第一作者:王晓元(1988-)，男，硕士，主要从事不稳定性斑块炎症因子研究。

研究发现，动脉粥样硬化进程有关的生化标志物，如纤维蛋白原、C反应蛋白(CRP)、同型半胱氨酸等均与冠状动脉病变具有相关性〔1，2〕。最新研究发现，白细胞介素-6受体(IL-6R)作为一种参与炎症信号通路蛋白是冠心病的致病原因〔3，4〕，IL-6R与白细胞介素6(IL-6)结合，可刺激CRP、纤维蛋白原、黏附分子、金属蛋白酶(MMPs)及肿瘤坏死因子(TNF) -α的表达，并作用于心肌细胞丰富的GP130信号转导受体发挥负性肌力作用和细胞毒作用。金属肽酶含血小板反应蛋白基元-1(ADAMTS-1)具有独特的羧基端具备Ⅰ型血小板结合蛋白(TSp)基序结构，能使其被分泌后结合到细胞外基质参与细胞外基质的降解与重组，并且还能激活不同的细胞表面分子产生炎症反应;通过促进血管平滑肌细胞迁移和抑制内皮细胞增殖参与冠状动脉粥样硬化的形成〔5〕。

1　资料与方法

1.1研究对象连续选取2013年10月至2014年4月期间我院心血管内科入院患者。入院24 h内行冠状动脉造影术患者400例，男256例，女144例，年龄(61.7±9.9)岁。急性心肌梗死(AMI)、不稳定型心绞痛(UA)、稳定型心绞痛(SA)符合诊断标准〔6～8〕。以上入选病例均除外:肿瘤、肝病、肾功能不全、感染或自身免疫疾病、甲状腺功能异常、脑血管疾病、6个月内曾有手术史者。分组:冠心病组272例，男176例，女96例，平均年龄(61.9±10.1)岁，包括AMI105例、UA126例、SA41例，其中单支病变120例，双支病变72例，多支病变80例，冠状动脉粥样硬化斑块组72例，男49例，女23例，平均年龄(62.0± 9.4)岁;同时期经冠状动脉造影证实无心血管疾病或无糖尿病、高血压病史对照组56例，男31例，女25例，平均年龄(60.0±9.6)岁。各组间性别、年龄及血脂比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

1.2检测方法所有研究对象空腹，需行冠脉介入治疗患者于术前采血，3 200 r/min，离心8 min，取上清，－80℃冰箱保存。采用ELISA法测定血清IL-6R、ADAMTS-1含量，IL-6R、ADAMTS-1试剂盒购置于北京索莱宝科技有限公司;采用日立7170A型全自动生化分析仪测定总胆固醇(TC)，甘油三酯(TG)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

1.3冠状动脉Gensini评分Gensini评分为各病变血管的权重系数乘以冠脉管腔狭窄程度权重系数。病变血管的权重系数左主干5.0、左前降支或回旋支近段2.5、左前降支中段1.5、左前降支第二对角支或左后外侧支0.5、其他1。最后总评分为各分支血管评分之和。血管狭窄程度≤25％计1分、26％～50％计2分、51％～75％计4分、76％～90％计8分、91％～99％计16分、100％计32分;采用盲法，由两位心血管内科专业医师共同完成，最终结果取二者平均值。

1.4统计学方法应用SPSS19.0统计软件行方差分析、行t检验及χ2检验相关分析采用Pearson相关检验。

2　结果

2.1各组相关指标比较冠心病组IL-6R及ADAMTS-1含量明显高于冠状动脉粥样斑块及对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，且AMI、UA患者血清IL-6R、ADAMTS-1水平显著高于SA(P＜0.05) ; AMI与UA患者血清IL-6R、ADAMTS-1水平比较差异无统计学意义(P＞0.05) ;冠状动脉粥样斑块组IL-6R及ADAMTS-1含量与对照组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1，表2。

2.2不同冠脉病变支数组间相关指标比较多支病变组、双支病变组及单支病变组各组间IL-6R及ADAMTS-1含量差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

2.3冠心病组IL-6R、ADAMTS-1水平与Gensini评分相关性冠心病组冠状动脉造影结果Gensini积分与IL-6R、ADAMTS-1无相关性(r=0.23、0.30，P＞0.05)。

表1　各组患者血脂水平及IL-6R、ADAMTS-1水平比较(±s)

表1　各组患者血脂水平及IL-6R、ADAMTS-1水平比较(±s)

组别　n　 TC(mmol/L)　TG(mmol/L)　LDL-C(mmol/L)　IL-6R(ng/L)　 ADAMTS-1(ng/ml)冠心病组　272　 4.69±1.04　1.76±0.92　3.04±0.89　312.09±244.40　11.00±7.14冠状动脉粥样斑块组　72　4.72±1.01　1.80±1.24　3.00±0.95　232.33±256.341)　8.72±8.601)对照组　56　4.66±0.92　1.91±1.48　2.92±0.85　198.01±213.691)　8.22±10.171)χ2或F/P值　0.052/0.949　0.473/0.623　0.371/0.690　6.958/0．001　4．413/0．013

表2　不同冠心病亚组间IL-6R、ADAMTS-1水平比较(±s)

表2　不同冠心病亚组间IL-6R、ADAMTS-1水平比较(±s)

与SA组比较: 1) P＜0.05

组别　n　 IL-6R(ng/L)　ADAMTS-1(ng/ml) AMI组　105　 305.86±278.311)　10.33±7.701)UA组　126　 346.32±234.431)　11.61±8.151)SA组　41　 226.41±115.85　8.39±3.40 F/P值　4.805/0.009　12.887/0．000

表3　不同病变支数组间IL-6R、ADAMTS-1水平比较(±s)

表3　不同病变支数组间IL-6R、ADAMTS-1水平比较(±s)

组别　n　 IL-6R(ng/L)　 ADAMTS-1(ng/ml)单支病变组　120　 345.60±282.94　11.67±8.33双支病变组　72　 288.32±155.2　10.88±6.06多支病变组　80　 283.24±244.12　10.10±6.00 F/P值　1.163/0.314　2.042/0.132

3　讨论

ADAMTS-1存在于心脏、肺、肝脏和骨骼肌中，通过结合于基质上并降解细胞外基质蛋白参与多种生理和病理生理过程，从而维持机体正常生长和功能的保护〔9〕。ADAMTS-1在动脉粥样硬化血管内膜损伤处明显表达，并且其与血管内皮生长因子(VEGF)结合抑制内皮细胞的增殖，其通过促进平滑肌细胞迁移并抑制内皮细胞的增殖参与了动脉粥样硬化的发生〔10〕。除此之外，ADAMTS-1可通过其特有的凝血酶敏感蛋白重复序列和间隔区锚定于冠状动脉粥样斑块的纤维帽的细胞外基质，降解细胞外基质最终使纤维帽变薄，斑块破裂〔11〕。IL-6通过与IL-6R结合而在炎症过程中起着重要的作用。IL-6及IL-6R参与动脉粥样硬化发生的机制有可激活白细胞聚集于血管壁，刺激血管平滑肌增生，血小板活化及通过增加基质降解蛋白酶、氧自由基及黏附分子的表达，最终导致不稳定斑块的破裂和AMI。相关研究发现UA患者IL-6水平高于SA患者，且IL-6水平增高是冠心病事件的独立预测因素〔12，13〕。

本研究结果发现，冠心病的发生与IL-6R及ADAMTS-1相关，IL-6R作为一种参与炎症信号通路蛋白可能为冠心病的致病原因，而ADAMTS-1通过降解ECM蛋白参与冠心病的发生，并且IL-6R及ADAMTS-1均参与了AMI及UA冠状动脉不稳定型斑块的形成，IL-6R及ADAMTS-1与血管的病变范围及血管的狭窄程度无关，只是代表了冠心病患者体内的炎症水平，IL-6R及ADAMTS-1不代表血管的狭窄程度，与冠状动脉粥样硬化斑块稳定性相关〔14〕。

4　参考文献

1 Jiang S，Bao Y，Hou X，et al.Serum C-reactive protein and risk of cardiovascular events in middle-aged and older Chinese population〔J〕．Am J Cardiol，2009; 103(12) : 1727-31.

2Wang XH，Liu SQ，Wang YL，et al.Correlation of serum high-sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 in patients with acute coronary syndrome〔J〕．Genet Mol Res，2014; 13(2) : 4260-6.

3 IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration，Sarwar N，Butterworth AS，et al.Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies〔J〕．Lancet，2012; 379 (9822) : 1205-13.

4Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis Consortium，Hingorani AD，Casas JP.The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis〔J〕．The Lancet，2012; 379(9822) : 1214-24.

5 Sarbassov DD，Ali SM，Kim DH，et al.Rictor，a novel binding partner of mTOR，defines a rapamycin-insensitive and raptor-independent pathway that regulates the cytoskeleton〔J〕．Curr Biol，2004; 14(14) : 1296-302.

6 Thygesen K，Alpert JS，Jaffe AS，et al.Third universal definition of myocardial infarction〔J〕．J Am Coll Cardiol，2012; 60(16) : 1581-98.

7 Keyuan Nan，Jilin Chen.Guideline for diagnosis and treatment of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction 〔J〕．Chin J Cardiol，2007; 35(4) : 295-304.

8 Chinese Medical Society of Cardiology，Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology.Guideline for diagnosis and treatment of patients with chronic stable angina〔J〕．Chin J Cardiol，2007; 35(3) : 195-206.

9 Boengler K，Konietzka I，Buechert A，et al.Loss of ischemic preconditioning＇s cardioprotection in aged mouse hearts is associated with reduced gap junctional and mitochondrial levels of connexin43〔J〕．Am J Physiol Heart Circ Physiol，2007; 292(4) : H1764-9.

10叶钦勇，詹增士，郑安，等．慢性全脑低灌注大鼠侧脑室旁白质改变及其与基质金属蛋白酶表达的关系〔J〕．中华老年医学杂志，2013; 32(2) : 215-8．

11朱海军，许法运，朱兴雷，等.冠心病并慢性心衰患者血浆AD-AMTs-1、MMPs变化及其临床意义〔J〕．山东医药，2011; 51(25) : 17-9.

12 Chen SL，Liu Y，Lin L，et al.Interleukin-6，but not C-reactive protein，predicts the occurrence of cardiovascular events after drug-eluting stent for unstable angina〔J〕．J Interv Cardiol，2014; 27(2) : 142-54.

13 Al-Karkhi IH，Ibrahim AE，Yaseen AK.Levels of insulin，IL-6 and CRP in patients with unstable angina〔J〕．Adv Clin Exp Med，2013; 22(5) : 655-8.

14李静，黎莉，安丰双.细胞因子与冠心病心绞痛及其危险因素的关系〔J〕．临床心血管病杂志，2005; 21: 707-10.

〔2014-10-17修回〕

(编辑曹梦园)

通讯作者:李方江(1967-)，男，主任医师，主要从事心脏病介入研究。

〔中图分类号〕R541

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2015) 16-4500-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.035