董兰真，蒲圣雄 综述，周冀英审校

（重庆医科大学第一附属医院神经内科 400016）

偏头痛是临床上常见的一种原发性头痛。据统计，全球偏头痛发病率约为11%，其中，男女发病率比例约为1∶3。最新的流行病学调查显示，中国偏头痛患病率约为9.3%。偏头痛具有很高的致残率，2001年WHO 把偏头痛列为全球成年男女致残疾病的第19位，及成年女性致残疾病第12位。偏头痛的发病机制目前尚不十分清楚。神经源性炎症学说认为当三叉神经节及其纤维受刺激后，可引起神经肽类物质释放增加。这些活性物质作用于邻近脑血管壁，引起神经源性炎症包括血浆蛋白外渗（PPE）、神经源性血管扩张（NV）和肥大细胞脱颗粒，从而参与头痛的形成。

1 PPE

Markowitz通过使用125I牛血清蛋白，发现电刺激单侧三叉神经节后，同侧的硬脑膜而不是大脑组织形成PPE。随后的实验发现电刺激三叉神经节还能引起硬脑膜毛细血管后微静脉内皮细胞肥大、微绒毛形成、血小板聚集和肥大细胞脱颗粒［1］。物质P是形成PPE 最主要的介质，而物质P和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）都能引起血管扩张，物质P诱发的血管扩张可能是通过一氧化氮（NO）的释放。物质P和神经激肽A 通过激活速激肽受体（TACR1）可使内皮细胞间隙增大从而形成PPE［2］。在实验中观察到缺少TACR1的小鼠在辣椒素的刺激后并不形成PPE［3］。

偏头痛的治疗药物除了能够抑制PPE还能抑制NV，例如曲普坦类药物。因此，为了明确PPE在偏头痛中的作用，临床试验中使用选择性抑制PPE 的药物，观察其在偏头痛急性发作中的疗效。抑制PPE 的药物共分为3类，包括阻断内皮细胞上的TACR1和内皮素B型受体，还有作用于三叉神经神经元上的extravasation receptor，这3类药物在动物实验中能够选择性抑制PPE的形成，而对NV 不起作用。如果PPE 在偏头痛的发病机制中起主要作用，那么，这些药物在偏头痛治疗中应该有效。

TACR1拮抗剂包括lanepitant（LY-303870）、GR205171、L-758298、FK 888和dapitant（RPR-100893），在临床试验中，上述药物和安慰剂对照组比较，头痛的改善程度没有明显的差别，因此，可以认为这些药物在偏头痛的治疗中无效［4-6］。内皮素B 型 受 体Bosentan 和extravasation receptor 拮 抗 剂CP122288、4991W93（曲普坦类似物）在偏头痛急性发作时同样也没有治疗效果［7-8］，虽然这2类药物在动物实验中都能有效抑制PPE，后一类药物抑制PPE 的能力甚至超过曲普坦类1 000倍。为了排除偏头痛发作时已经形成了PPE，研究者进行了另外一项试验，试验组预防性使用LY-303870超过3 个月，与对照组比较，偏头痛发作的频率、持续时间、程度没有明显变化［9］。这进一步说明了PPE在偏头痛发病期间不起主要作用，甚至可能不存在PPE的形成。

为了明确偏头痛发作期间是否有PPE 的形成，进行了一些影像学的研究，但是得出的结果却是不一致的。Nissila等［10］使用钆增强磁共振成像（MRI）观察偏头痛发病期间脑膜的变化，结果并没有PPE 的发生。另一项研究在1例先兆偏头痛患者大脑中动脉附近的脑白质发现有钆增强［11］。此外，研究者在1例家族性偏瘫型偏头痛患者发病期间在脑膜处发现有增强［12］。先兆患者头痛期间，造影发现脑实质内有造影剂的外渗，说明有血脑屏障的轻-中度的受损，间接地证明了偏头痛能够引发神经源性炎症［13］。由于观察的样本量不够多，还需进一步研究。

2 NV

如果抑制硬脑膜PPE 不是偏头痛治疗的有效手段，那么可以把目光转向NV。电刺激大鼠的三叉神经节，可以引起CGRP释放。已知CGRP 是一种强大的扩血管物质，是形成NV 的主要介质。CGRP通过结合血管平滑肌上的受体，激活腺苷酸环化酶，松弛血管。事实上微摩尔级浓度的CGRP 就能够引起血管扩张，但却不能引起PPE。

Olesen等［14］开展了一项国际、多中心、双盲、随机临床试验来观察CGRP 受体拮抗剂Olcegepant的效果。126例偏头痛患者分别使用安慰剂或者Olcegepant，结果表明静脉滴注2.5mg Olcegepant具有显著的疗效（头痛缓解率：66%vs27%安慰剂）。偏头痛发作期间患者颈外静脉血CGRP 水平显著升高，而物质P的水平没有发生明显的变化，在使用舒马曲普坦之后，伴随头痛的缓解，血CGRP 回到发病前水平［15］。CGRP除了能引起NV 外，还能激活肥大细胞、三叉神经卫星胶质细胞释放炎性介质激活和敏化伤害性感受器。卫星胶质细胞含有CGRP受体，结合CGRP 后可以促进细胞活素类物质的释放，如TNF-α。此外，CGRP 还能引起（体外培养的）卫星胶质细胞炎症基因、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达增加［16-18］。卫星胶质细胞激活后释放的炎症介质和NO 可以激活和敏化感觉神经元，激活的神经元进一步释放CGRP，从而形成一个正反馈通路，促进和维持痛觉传递。基于这些结果，有人推测硬脑膜血管周围神经末梢释放CGRP引起脑膜血管扩张和炎症，从而激活感觉传入纤维并将痛觉信息传递到三叉神经脊束尾核。

人类的三叉神经节中，40%的神经元含有CGRP，18%的神经元含有物质P［19］。几乎所有含物质P的（大鼠）三叉神经节神经元同时含有CGRP，而含CGRP 的神经元超过50%不含有物质P［20］。基于解剖结构和实验的观察，物质P 的释放总是伴有CGRP的释放。物质P主要位于小直径的感觉C 纤维，而CGRP同时位于小直径的感觉C 纤维和直径较大的Aδ纤维。低强度的刺激可以激活Aδ纤维，只释放CGRP，较高强度的刺激同时激活Aδ 纤维和C 纤维，同时释放物质P 和CGRP。有人推测在偏头痛发病中，Aδ纤维首先被激活导致选择性CGRP的释放。

由于物质P 受体拮抗剂在偏头痛治疗的临床试验中无效，加上动物实验支持CGRP 及其受体拮抗剂的作用部位在中枢而不是在外周［6］。神经源性炎症在偏头痛发病机制的作用及其影响力开始减弱，虽然如此神经源性炎症（外周作用）在偏头痛中的作用还不能被完全排除。此外，肥大细胞脱颗粒在神经源性炎症中也发挥重要作用。

3 肥大细胞脱颗粒

硬脑膜上的肥大细胞可能参与偏头痛的发生，这些肥大细胞毗邻三叉神经感觉神经元和脑膜血管组织［21］。CGRP可使其脱颗粒，正是这一特点有别于其他的肥大细胞。此外，物质P、血红素激肽、垂体腺苷酸环化酶激活肽及刺激三叉神经、颈或蝶腭神经节也可使肥大细胞脱颗粒。肥大细胞激活后释放多种神经和血管活性物质包括组胺、5-HT、缓激肽、前列腺素、TNF-α、血管内皮生长因子和白细胞介素等［22］。这些炎症和促炎症介质可以激活和敏化脑膜伤害性感受器并促进CGRP的释放，从而形成一个正反馈通路。大鼠腹腔内注射促分泌剂（使硬脑膜肥大细胞脱颗粒）可以激活脑膜伤害性感受器（电生理记录）并伴有三叉神经节pERK（伤害性感受器激活的标志物）和三叉神经脊束核c-fox表达增加［23］。组胺作为脱颗粒中主要的物质，有文章报道偏头痛患者吸入或静滴组胺可引起偏头痛样头痛，而在非偏头痛对照组中只引起轻度头痛［24］。此外，静滴组胺可以诱发速发型头痛和延迟型头痛，后者符合偏头痛诊断标准［25］。以上这些数据都表明了肥大细胞可能参与偏头痛的发病。

4 结 语

综上所述，当三叉神经感觉神经元受到刺激后释放物质P、CGRP和神经激肽A 及肥大细胞脱颗粒和神经源性炎症形成，炎症激活神经末梢并形成外周敏化，使原本非伤害性刺激（例如血管搏动）能够激活伤害性感受器并产生头痛，这就解释了偏头痛患者搏动样性质的头痛及头痛可由运动后加重的原因。

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