乔树斌(北京市丰台中西医结合医院，北京100072)

西地那非联合阿托伐他汀治疗COPD并肺动脉高压效果观察

乔树斌
(北京市丰台中西医结合医院，北京100072)

摘要:目的探讨西地那非联合阿托伐他汀对慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺动脉高压的治疗效果。方法COPD并肺动脉高压患者103例，随机分为联合组53例和西地那非组50例。两组均予常规综合性治疗，西地那非组在此基础上口服西地那非50mg/次，2次/d;联合组此基础上口服服阿托伐他汀片20mg/次，1次/d。治疗前及治疗3个月检测FEV1、FEV1/FVC，动脉氧分压(PaO2)、血氧饱和度(SpO2)，平均肺动脉压(mPAP)、右心室收缩末径(RVESD)、右心室射血分数(RVEF)，血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、高敏C-反应蛋白(hs-CPR)。观察两组用药过程中不良反应。结果治疗3个月时，联合组、西地那非组FEV1/FVC分别为(72.1±7.0)%、(69.4± 6.2)%，SpO2分别为(90.6±5.9)%、(87.5±6.2)%，PaO2分别为(78.9±6.3)、(75.4±6.1)mmHg，mPAP分别为(29.7±4.6)、(33.2±4.9)mmHg，RVESD分别为(27.7±4.2)、(29.4±4.4)mm，RVEF分别为(57.3±4.5)%、(55.0±4.8)%，TNF-α分别为(75.8±20.4)、(92.2±17.8)pg/mL，hs-CRP分别为(4.3±0.7)、(5.1±0.9)mg/L，两组比较P均＜0.05。联合组、西地那非组不良反应发生率分别为26.4%、22.0%(P＞0.05)。结论西地那非联合阿托伐他汀治疗COPD的效果优于单用西地那非，且联合用药未增加不良反应。

关键词:慢性阻塞性肺部疾病;肺动脉高压;阿托伐他汀;西地那非;心功能;肺功能

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者由于气道阻力进行性增加、肺泡缺氧、二氧化碳潴留，后期易伴发肺动脉高压。肺动脉高压主要特点为肺血管压力及阻抗增高，进而导致右心代偿性增大和右心功能不全，最终发展为肺心病［1］。西地那非为环磷二酯酶5(PDE-5)抑制剂，是一种高选择性肺动脉血管舒张药物，可降低肺动脉压力［2］。他汀类药物同样具有扩张肺动脉，改善肺血管重塑的功能［3，4］。本研究探讨西地那非联合阿托伐他汀治疗COPD并肺动脉高压的临床效果。

1　资料与方法

1.1临床资料选择2012年7月～2014年12月

北京市丰台中西医结合医院收治的COPD并肺动脉高压患者103例，男55例、女48例，年龄52～76(67.3±5.2)岁; HYHA心功能分级为Ⅱ级16例、Ⅲ级70例、Ⅳ级17例;高血压40例，SBP 117～145(135.9±13.1)mmHg、DBP 74～95(86.5±8.7)mmHg。纳入标准: COPD急性发作，右心导管检查肺动脉收缩压≥30mmHg或超声心动图检查肺动脉收缩压≥40mmHg，FEV1/FVC＜70%。排除标准:肺脓肿、肺结核、肺部恶性肿瘤，FEV1/FVC＜50%，伴左心功能不全，有前列环素、内皮素受体拮抗剂、PDE-5抑制剂、他汀类药物治疗史，精神病，服药欠规律及中途退出。随机分为联合组53例、西地那非组50例，两组上述基本资料均具有可比性。

1.2治疗方法两组入院后均给予无创正压通气，维持血氧饱和度(SpO2)接近90%，必要时予以气管切开;抗感染、解痉、平喘、抗凝、强心、利尿等常规治疗;有合并症者积极控制合并症。两组均口服西地那非50mg/次，2次/d，;联合组在此基础上加服阿托伐他汀片20mg/次，1次/d。两组均服药3个月。

1.3相关指标观察治疗前及治疗3个月(治疗后)检测以下指标:①肺功能相关指标:两组均行肺功能检测，观察指标包括FEV1、FEV1/FVC;抽取前臂动脉血，测定动脉氧分压(PaO2)、SpO2;②右心功能相关指标:采用美国通用ViVidT型彩色多普勒(2.4mHz)测定平均肺动脉压(mPAP)、右心室收缩末径(RVESD)、右心室射血分数(RVEF);③血清TNF-α、高敏C-反应蛋白(hs-CRP):抽取空腹静脉血，采用双抗体夹心ELISA法检测血清TNF-α，免疫散射比浊法检测血清hs-CRP。④不良反应。

1.4统计学方法采用SPSS17.0统计软件。计量资料以珋x±s表示，比较采用U检验;计数数据比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1肺功能相关指标治疗后两组FEV1、FEV1/ FVC、SpO2、PaO2均明显高于治疗前(P均＜0.01)，联合组FEV1/FVC、SpO2、PaO2较西地那非组升高更明显(P＜0.05或＜0.01)。见表1。

表1　两组治疗前后肺功能相关指标比较()

表1　两组治疗前后肺功能相关指标比较()

注:与同组治疗前比较，*P＜0.01;与西地那非组治疗后比较，△P＜0.05，#P＜0.01。

组别　n　FEV1(L)　FEV1/FVC(%)　SpO2(%)　PaO2(mmHg)联合组53治疗前　1.19±0.20　58.7±5.7　75.7±6.7　58.0±5.7治疗后　1.59±0.22*　72.1±7.0＊△　90.6±5.9＊△　78.9±6.3* #西地那非组　50治疗前　1.22±0.21　59.0±6.1　76.0±7.2　59.1±6.5治疗后　1.51±0.19*　69.4±6.2*　87.5±6.2*　75.4±6.1*

2.2右心功能相关指标与治疗前比较，治疗后两组mPAP、RVESD均下降，RVEF均增加，P均＜0.01。联合组治疗后mPAP、RVESD低于西地那非组，RVEF高于西地那非组，P＜0.05或＜0.01。见表2。

表2　两组治疗前后右心功能指标比较()

表2　两组治疗前后右心功能指标比较()

注:与同组治疗前比较，*P＜0.01;与西地那非组治疗后比较，△P＜0.05，#P＜0.01。

组别　nmPAP(mmHg)RVESD(mm)　RVEF(%)联合组53治疗前　45.3±5.5　33.5±5.7　47.5±5.0治疗后　29.7±4.6* #　27.7±4.2＊△　57.3±4.5* #西地那非组　50治疗前　45.1±5.8　33.0±5.4　48.2±4.7治疗后　33.2±4.9*　29.4±4.4*　55.0±4.8*

2.3血清TNF-α、hs-CRP水平与治疗前比较，治疗3个月时两组血清TNF-α、hs-CRP水平下降(P均＜0.05)，联合组下降水平较西地那非组显著(P均＜0.01)。见表3。

2.4不良反应西地那非组服药过程中出现转氨酶升高3例、头晕4例，体位性低血压、面红各2例;联合组出现转氨酶升高4例、头晕3例、体位性低血压4例、面红3例;上述不良反应均症状较轻，未经特殊处理后自行好转。两组不良反应发生率(26.4% vs 22.0%)差异无统计学意义(P =0.601)。

表3　两组治疗前后血清TNF-α、hs-CRP水平比较()

表3　两组治疗前后血清TNF-α、hs-CRP水平比较()

注:与同组治疗前比较，*P＜0.01;与西地那非组治疗后比较，#P＜0.01。

组别　n　TNF-α(pg/mL)　hs-CRP(mg/L)联合组53治疗前　175.5±32.7　15.0±4.1治疗后　75.8±20.4* #　4.3±0.7* #西地那非组　50治疗前　170.2±35.1　14.6±3.4治疗后　92.2±17.8*　5.1±0.9*

3　讨论

COPD的主要病理改变是气道、肺实质及肺血管的慢性非特异性炎症引发气道壁损伤-修复-结构重塑，进而气道进行性狭窄，导致通气/血流比值失调，出现低氧血症，肺血管痉挛，肺血管内反应性红

细胞增多，血液黏滞度增高，进而引发肺血管压力和阻抗增高。超微结构显示，COPD后期肺泡壁逐步纤维化，毛细血管床减少，继而出现肺动脉高压，右心射血受阻，肺动脉干、右心代偿性增大，逐步出现右心功能衰竭。目前，对COPD伴肺动脉高压尚缺乏特异性治疗药物，通常在治疗COPD基础疾病的基础上，针对肺动脉高压发生的三条主要途径即前列环素途径、内皮素途径及NO途径对症用药［5］，对应药物主要有内皮素受体拮抗剂(波生坦等)、前列环素类药物、PDE-5抑制剂等［6］，前两者对降低肺动脉压的疗效较为可靠，但价格昂贵，临床应用受限，具有加强NO介导的舒血管作用的PDE-5逐步成为临床治疗肺动脉高压的首选药物。

西地那非是PDE-5抑制剂的代表药物，治疗肺动脉高压的作用机制主要为: NO可激活cGMP，cGMP阻断细胞Ca2 +信号传导及Ca2 +内流，舒张血管平滑肌; PDE-5是肺动脉血管中主要的磷酸二酯酶，能与cGMP结合，增加cGMP水解，而PDE-5抑制剂能减少cGMP的降解，激活cGMP激酶，提高血中cGMP水平，使肺动脉血管舒张，降低肺动脉压力和肺循环阻力，增加心排量，纠正通气/血流比值失调［7］。动物实验表明，西地那非能减轻野百合碱所致肺动脉高压大鼠的肺小动脉平滑肌细胞增生，增大管腔，降低肺小动脉平均血管壁面积与血管总面积的百分比与右心室肥大指数［8］;同时，PDE-5抑制剂有抗增殖作用，可以逆转血管重构，进一步降低肺血管阻力［9］。本研究中50例伴肺动脉高压的COPD患者经口服西地那非治疗后，心肺功能、炎性因子水平均较治疗前显著改善。

阿托伐他汀是他汀类药物的代表，为3-羟基3-甲基戊二酰辅酶还原酶抑制剂，具有降低TC和LDL-C的功效，临床常用于高脂血症、动脉硬化的调脂治疗。近年研究表明，他汀类药物能下调基质金属蛋白酶2和胶原转化生长因子β1(TGF-β1)表达，减轻肺细小动脉血管平滑肌增生和胶原纤维蛋白增多，改善血管重构［10］;促进NO、前列环素等的释放，抑制血管内皮素、D-二聚体释放，直接扩张肺血管，降低肺动脉压［11］;降低心脏病患者系统性炎症反应和氧化应激，减少CRP、IL-6生成，改善右心功能［12］。杜玉明等［13］采用西地那非联合阿托伐他汀治疗肺心病伴肺动脉高压，治疗后RVESD较治疗前显著缩短。

本研究结果显示，服药3个月，联合组肺功能相关指标、右心功能相关指标显著优于西地那非组，血清TNF-α、hs-CRP等非特异性炎性标志物水平显著低于西地那非组，两组不良反应发生率无显著差异。说明西地那非联合阿托伐他汀治疗COPD并肺动脉高压效果优于单用西地那非，且联合用药未增加不良反应。

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收稿日期:( 2015-06-06)

文章编号:1002-266X(2015)36-0070-03

文献标志码:B

中图分类号:R563

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.028