李 静，汪 宁*，汪光云，朴新新

(1.安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中医药科学院 中药药效与安全性评价研究所，安徽 合肥 230031；3.新安医学省部共建教育部重点实验室，安徽 合肥230031)



藁本内酯神经保护药理作用研究进展

李 静1,2,3，汪 宁1,2,3*，汪光云1,2,3，朴新新1,2,3

(1.安徽中医药大学 药学院，安徽 合肥 230031；2.安徽省中医药科学院 中药药效与安全性评价研究所，安徽 合肥 230031；3.新安医学省部共建教育部重点实验室，安徽 合肥230031)

藁本内酯在川芎、当归等伞形科植物中含量较高，是其主要活性成分之一，具有多种药理活性。藁本内酯在神经保护、舒张血管、镇痛消炎等方面的药理作用以及吸收、分布、代谢和排泄等药物代谢动力学特性已有较多报道。对近年来藁本内酯在神经保护方面的药理作用进行综述，为其临床应用于脑病的治疗提供参考依据。

藁本内酯；神经保护；药理作用

藁本内酯是苯酞类化合物的典型代表，在传统中药当归、川芎等伞形科植物中含量较高，是其主要活性成分之一，具有多种药理活性。但由于藁本内酯稳定性较差[1-3]，以往关于其药理活性的报道大多以当归、川芎挥发油等含藁本内酯的混合物为主要研究对象。近年来，随着藁本内酯分离方法及保存条件的不断完善，其单体在神经保护、镇痛消炎[4]、舒张血管[5]等方面的药理作用研究越来越多，已引起广泛关注。本文就近年来藁本内酯神经保护药理作用的研究进展进行综述。

1 对炎症作用研究

藁本内酯具有镇痛、抗炎作用，可抑制炎症晚期的组织增生与肉芽组织形成，同时对化学物质引起的小鼠扭体反应以及热板法致痛反应也有抑制作用，可用于痛经、支气管哮喘及其他炎性疾病的治疗。体外应用LPS作用于巨噬细胞RAW264.7制造炎症模型，结果发现藁本内酯可通过下调MAPK、NF-κB和AP-1信号通路来抑制LPS产生iROS和COX-2，NF-κB活性也被抑制，进一步研究证实藁本内酯可抑制P38、ERK和JNK蛋白表达，从而发挥抗炎作用[6-7]。此外，其对LPS致原代小胶质细胞炎症发应的抑制作用也是通过抑制NF-κB信号通路，发挥抗氧化作用而实现的[8]。LPS通过激活TLR4/MAPK介导的NF-κB和SYAT3信号通路，上调其主要炎性靶基因的转录和表达，从而诱导急性神经炎性反应建立炎症模型，藁本内酯可剂量依赖性抑制LPS激活的P38、ERK和JNK通路，抑制其下游转录因子NF-κB和SYAT3活性，降低IL-1β，TNF-α和PEG2炎症因子的mRNA水平和蛋白表达以及iROS和COX-2的mRNA水平和酶活性，总之藁本内酯是从TLR4/MAPK信号通路发挥其抗急性神经炎作用的[9]。采用Aβ25-35建立大鼠阿尔茨海默模型，结果发现藁本内酯可减轻大鼠促炎症因子TNF-α、NF-κB表达，从而减轻Aβ25-35神经毒性所致炎症反应[10]，缓解大鼠痴呆症状。

2 对阿尔茨海默模型作用研究

藁本内酯对老龄SAMP8快速老化早衰小鼠、老年性痴呆大鼠有一定治疗作用，其可通过抑制PI3K/AKT信号通路目标蛋白p-Tau、p-AKT/AKT和p-FOXO1/FOXO1水平，上调其靶基因，增加具有抗氧化活性的SOD和CAT表达，增强内源性抗氧化防御力，从而发挥对老年性痴呆的治疗作用[11]。有研究采用10个月大SAMP8和SAMR1快速衰老小鼠痴呆模型研究藁本内酯的药理活性，结果发现其可通过上调神经细胞的抗衰老基因Klotho，进而发挥神经保护作用[12]。亦有研究采用Aβ25-35建立大鼠阿尔茨海默模型，从抗炎机制方面研究藁本内酯对神经毒性反应的保护作用[10]。

3 对脑缺血模型作用研究

采用双侧颈总动脉结扎法(2VO)建立慢性脑缺血性动物模型，然后给予藁本内酯，结果表明其可减轻慢性脑缺血的脑白质损伤，改善缺血导致的脑白质疏松，并抑制胼胝体GAFP和MMP-2表达，这可能与藁本内酯可改善血脑屏障通透性有关[13]。藁本内酯对皮质和海马神经元具有一定保护作用，可改善慢性脑缺血大鼠的认知功能障碍[14]。给予局灶性脑缺血模型大鼠(Z)-藁本内酯后，可明显改善其脑梗死面积和脑水肿现象[15-16]。在对藁本内酯进行缺血给药时间窗研究时发现，于缺血手术后3h、6h给予藁本内酯均能明显改善脑梗死面积，而手术后12h给予藁本内酯则效果不明显[17]，说明在治疗缺血性脑部疾病时需要在一定时间内及时给予藁本内酯治疗，才能发挥较好的效果。此外，藁本内酯还可通过减少氧化应激反应和抗凋亡作用对缺血再灌注脑缺血模型小鼠发挥神经保护作用[18]，也可减轻东莨菪碱对小鼠认知功能的损伤[19]，抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性，增强乙酰胆碱转移酶(ChAT)及胆碱能系统活性，改善小鼠认知功能障碍。

4 对体外神经细胞保护作用研究

藁本内酯通过不同通路对神经细胞发挥保护作用，其可减轻过氧化氢损伤所致SH-SY5Y和PC12细胞凋亡，上调凋亡蛋白Bcl-2表达，而下调Bax及Caspase-3表达[20-21]。采用Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞凋亡建立阿尔茨海默病体外模型，结果表明藁本内酯对Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞毒性具有保护作用，其作用机制为抑制线粒体凋亡通路[22]。藁本内酯可触发体外OGD损伤PC12细胞氧化应激反应，调控PI3K和Nrf2信号通路，进而保护PC12细胞[23]。研究表明，藁本内酯可增强多巴胺对PC12细胞的毒性作用，这一发现对临床合用藁本内酯与多巴胺治疗帕金森综合征有一定指导意义[24]。藁本内酯可抑制肿瘤坏死因子刺激NF-κB，有效阻止NF-κB激活和释放入核[25]，提示其可能是通过抑制NF-κB激活，减少内皮细胞ICAM-1和VCAM-1表达而发挥内皮保护功能。

5 结语

综上所述，藁本内酯具有良好的神经保护作用，尤其是对于缺血性脑病有较好的改善效果，因此应加强其在神经疾病方面的基础研究，探索其具体作用机制。若能将藁本内酯开发成一类新药，或许能成为临床治疗神经疾病的重要突破口。

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(责任编辑：尹晨茹)

Research Progress Studies on Pharmacology of Ligustilide in Neuroprotective

Li Jing1,2,3,Wang Ning1,2,3*,Wang Guangyun1,2,3,Piao Xinxin1,2,3

(1.Anhui Academy of Chinese Medicine, College of Pharmacy, Anhui University of Chinese Medicine, Hefei 230031,China; 2. Institute for Pharmacodynamics and Safety Evaluation of Chinese Medicine, Hefei 230031,China; 3. Key Laboratory of Xin'an Medicine, Ministry of Education, Hefei 230031,China)

Ligustilide is contained highly in such umbelliferous plants as Angeliaca sinensis and Ligusticum chuanxiong, is one of main bioactive constituents. It shows many pharmacological activities. At present, ligustilide has attracted extensive attention and more and more studies have been reported. Indicating the progress of pharmacological effects of ligustilide on neuroprotection, vasodilatation, anti-caner and anti-tunor, analgesia and anti-inflammation, and pharmacokineties including absorption, distribution, metabolism and excretion. This assay summatizes the progress of pharmacokinetics effects of ligustilide on neuroprotection，Providing basis for further studies of Cerebral.

Ligustilide; Neuroprotection; Pharmacology

2014-12-15

国家自然科学基金项目(81374005)；安徽省第五批优秀青年科技基金(10040606Y17)；2013年度安徽省学术及技术带头人及后备人选科研活动经费资助项目

李静(1988-)，女，安徽中医药大学硕士研究生，研究方向为中药心脑血管药理学。

汪宁(1970-)，男，安徽中医药大学教授，硕士生导师，研究方向为中药心脑血管药理学。E-mail:wnhefei@163.com

R285

A

1673-2197(2015)04-0055-02

10.11954/ytctyy.201504025