张占平 王 禄 郝 勇

他克莫司软膏在银屑病治疗中的应用

张占平 王 禄 郝 勇

他克莫司软膏；非糖皮质激素；银屑病

他克莫司软膏(tacrolimus ointment, FK-506, 商品名：普特彼)是最早获批准的非糖皮质激素类外用制剂, 其主要成分他克莫司是从链霉菌产物中分离而得的大环内酯类免疫调节剂。他克莫司软膏最早应用于治疗困难的中至重度特应性皮炎并取得了满意的疗效。近年来, 他克莫司软膏在治疗银屑病中取得了理想的疗效。本文就他克莫司软膏的药理作用及在银屑病中的临床应用进行综述。

1 他克莫司软膏治疗银屑病的药理机制

1984年他克莫司首先由日本研究者Tsukuba［1］从链霉菌发酵培养基中分离得到, 是一种大环内酯类抗生素, 具有极强的免疫抑制作用, 免疫作用是环孢素的数十倍, 其分子量较小, 局部外用较环孢素更具透皮性。他克莫司的作用靶目标是T淋巴细胞, 通过抑制抗原与T细胞受体(T cell receptor , TCR)结合, 后传递给T细胞核的初始信号而阻断 T细胞激活。他克莫司通过结合细胞内免疫嗜素 FK 结合蛋白(FK-binding protein, FK-BP), 进而阻断钙调神经磷酸酶活化,阻断包括白细胞介素-2(IL-2)的多种细胞因子产生。

银屑病发病机制至今尚不明确, 多数研究者认为T细胞的异常活化是其最主要的免疫学发病机制。他克莫司恰恰是通过抑制T淋巴细胞相关基因的表达而抑制 T 淋巴细胞的活化, 阻断了银屑病的发病环节, 从而在银屑病的治疗中起作用。同时, 他克莫司还可以抑制皮损中嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞释放炎性递质［2］, 而这些炎症介质都参与 T细胞早期阶段的活化。同时, FK-506还能通过抑制细胞免疫中郎格罕细胞表面IgE 受体的超量表达, 从而阻断 T 细胞的激活和多种细胞因子的产生。另外, 他克莫司可上调角质形成细胞的转化生长因子(TGF-β)［3］, 从而抑制 Toll 样受体(TLR)表达；进而抑制与 TLR-细胞核因子κB(NF-κB)信号转导和调控途径有关的银屑病皮损天然免疫炎症反应［4］。

2 他克莫司软膏在治疗银屑病中的应用

银屑病是一种慢性反复发作性以红斑鳞屑为主要临床表现, 以角质形成细胞过度增殖、大量炎性细胞浸润为主要病理特征的皮肤病。银屑病治疗困难, 系统治疗不良反应较多,外用药物多含有糖皮质激素, 易造成依赖性及反复, 且难治易发, 患者身心受到极大影响。

他克莫司软膏是最早应用于临床的外用免疫调节剂, 局部外用具有局部免疫调节、抗炎及止痒等到多重作用［5］, 其分子质量低, 治疗银屑病疗效佳。国外早在 90 年代初就用他克莫司系统治疗银屑病, 使皮损得到了明显改善［6］。欧洲完成的多中心临床试验［7］, 口服他克莫司治疗了50例中重度斑块型银屑病, 治疗组疗效明显高于对照组, 且副作用轻微。Lebwohl 等［8］对 167 例银屑病患者进行对照研究, 分别外用 0.1%他克莫司软膏和安慰剂, 结果实验组的有效率为65.2%, 对照组为 31.5%。唐玲等［9］研究表明他克莫司可能通过降低 CXCR2的表达而抑制 IL-8 对角质形成细胞的促增殖作用, 从而改善银屑病皮损。另外, 他克莫司软膏治疗特殊类型的银屑病也取得满意疗效。研究表明, 他克莫司软膏在治疗特殊部位的银屑病［10］和儿童银屑病中均取得了较好疗效。另有报告, 外用 0.1%他克莫司软膏治疗1例系统糖皮质激素治疗无改善的泛发性脓疱性银屑病患者, 取得了很好的疗效［11］。

3 他克莫司软膏的安全性

他克莫司软膏外用治疗银屑病安全性及耐受性良好, 且用药部位不受限制, 可以用于糖皮质激素类或维甲酸类外用药不宜用的部位, 如面部、生殖器和间擦部等薄嫩部位。他克莫司治疗中的主要不良反应是用药部位出现烧灼感、刺痛和暂时性红斑症状。他克莫司对胶原合成无负面影响, 不产生皮肤萎缩的不良反应；长期应用亦无下丘-垂体-肾上腺轴抑制等系统性不良反应。他克莫司不能在人体皮肤中代谢,其吸收入血的量甚低, 往往不与其他药物发生有临床意义的相互作用；即使重复外用他克莫司软膏, 其血药浓度仍低于可检测到的最低血药浓度(0.025 ng/ml)［12］。他克莫司经健康皮肤的吸收量可以忽略不计。然而, 银屑病患者的皮损渗透性增强, 他克莫司经皮吸收可能略高, 外用他克莫司的全身性经皮吸收也需要提高警惕, 尽管这一问题尚存争议。总的来说, 他克莫司外用治疗皮肤疾病是安全有效的。

综上所述, 他克莫司软膏作为一种外用免疫调节剂, 通过抑制银屑病皮损的T细胞活化而发挥作用, 治疗银屑病疗效确切, 不良反应小, 值得临床推广应用。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.04.085

2014-06-24］

014030 包头医学院第二附属医院药剂科(张占平王禄 郝勇), 皮肤性病科(郝勇)