张慧芝 张 颖 杨 蕊 孙惠斌

1.河南省郑州市第二人民医院药务科，河南郑州 450006；2.云南省普洱市景东彝族自治县人民医院药剂科，云南景东 676200

西咪替丁是强效H2受体拮抗剂，临床上常用于已明确诊断消化道溃疡[1]、十二指肠溃疡[2]、持久性胃食道反流性疾病等[3]胃病的治疗。近年来，临床应用进一步扩展表明其与其他药物联用对治疗支气管哮喘[4]、支气管炎[5-6]、病毒感染性疾病[7]、皮肤科疾病[8-9]、小儿秋季腹泻[10-11]、免疫调节疾病[12]、防止输血反应[13]等亦有一定的疗效。但是，关于西咪替丁与临床常用维生素及高危药品配伍稳定性分析却很少报道。药物配伍使用不当或者溶媒选择不当，将影响药物的稳定性、药物疗效，输注到体内可能对患者造成严重危害。为给临床提供安全、有效的用药依据，本课题拟针对西咪替丁注射液与维生素C、维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明在常用大输液5%葡萄糖注射液及0.9%氯化钠注射液的物理性配伍稳定性进行分析。

1 仪器与试药

1.1 仪器

WD-A型药物稳定性检测仪（天津市天光分析仪器技术有限公司）；十万分之一电子天平（梅特勒-托利多仪器公司）；UV-2550紫外分光光度计（日本岛津公司）；pHS-3C pH计（上海雷磁仪器有限公司）。

1.2 试药

西咪替丁（山东方明药业集团股份有限公司，批号：1212029）；维生素C（山西普德药业有限公司，批号：13140506）；维生素B6（国药集团容生制药有限公司，批号：1407559-A31）；异丙嗪（上海禾丰制药有限公司，批号：120903）；酚妥拉明（上海旭东海普药业有限公司，批号：080603）；5%葡萄糖注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号：B14011307）；0.9%氯化钠注射液（四川科伦药业股份有限公司，批号：B14021709）。

2 方法与结果

2.1 方法

2.1.1 储备液的配制

2.1.1.1 西咪替丁0.9%氯化钠注射液储备液

精密量取西咪替丁注射液 （规格为2 mL∶0.2 g）24 mL置于500 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容后摇匀，即得4.8 g/L的西咪替丁氯化钠注射液，标记为A。

2.1.1.2 西咪替丁5%葡萄糖注射液储备液

精密量取西咪替丁注射液 （规格为2 mL∶0.2 g）24 mL置于500 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容后摇匀，即得4.8 g/L的西咪替丁葡萄糖注射液，标记为B。

2.1.1.3 维生素C 0.9%氯化钠注射液储备液

取适量0.9%氯化钠注射液将维生素C粉针（2 g）溶解后，置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容后摇匀，即得20 g/L的维生素C氯化钠注射液，标记为A1。

2.1.1.4 维生素C 5%葡萄糖注射液储备液

取适量5%葡萄糖注射液将维生素C粉针 （2 g）溶解后，置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容后摇匀，即得20 g/L的维生素C葡萄糖注射液，标记为B1。

2.1.1.5 维生素B60.9%氯化钠注射液储备液

精密量取维生素B6注射液（规格为2 mL∶0.1 g）4 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容后摇匀，即得2 g/L的维生素B6氯化钠注射液，标记为A2。

2.1.1.6 维生素B65%葡萄糖注射液储备液

精密量取维生素B6注射液（规格为2 mL∶0.1 g）4 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容后摇匀，即得2 g/L的维生素B6葡萄糖注射液，标记为B2。

2.1.1.7 异丙嗪0.9%氯化钠注射液储备液

精密量取异丙嗪注射液（规格为1 mL∶25 mg）40 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容后摇匀，即得10 g/L的异丙嗪氯化钠注射液，标记为A3。

2.1.1.8 异丙嗪5%葡萄糖注射液储备液

精密量取异丙嗪注射液（规格为1 mL∶25 mg）40 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容后摇匀，即得10 g/L的异丙嗪葡萄糖注射液，标记为B3。

2.1.1.9 酚妥拉明0.9%氯化钠注射液储备液

精密量取酚妥拉明注射液（规格为1 mL∶10 mg）4 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容后摇匀，即得0.4 g/L的酚妥拉明氯化钠注射液，标记为A4。

2.1.1.10 酚妥拉明5%葡萄糖注射液储备液

精密量取酚妥拉明注射液（规格为1 mL∶10 mg）4 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容后摇匀，即得0.4 g/L的酚妥拉明葡萄糖注射液，标记为B4。

2.1.2 配伍液的制备

2.1.2.1 西咪替丁与维生素C 0.9%氯化钠注射液配伍液

精密量取A液50 mL，A1液50 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与10 g/L维生素C配伍氯化钠注射液。

2.1.2.2 西咪替丁与维生素C 5%葡萄糖注射液配伍液

精密量取B液50 mL，B1液50 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与10 g/L维生素C配伍葡萄糖注射液。

2.1.2.3 西咪替丁与维生素B60.9%氯化钠注射液配伍液

精密量取A液50 mL，A2液50 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与1 g/L维生素B6配伍氯化钠注射液。

2.1.2.4 西咪替丁与维生素B65%葡萄糖注射液配伍液

精密量取B液50 mL，B2液50 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与1 g/L维生素B6配伍葡萄糖注射液。

2.1.2.5 西咪替丁与异丙嗪0.9%氯化钠注射液配伍液

精密量取A液50 mL，A3液50 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与5 g/L异丙嗪配伍氯化钠注射液。

2.1.2.6 西咪替丁与异丙嗪5%葡萄糖注射液配伍液

精密量取B液50 mL，B3液50 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与5 g/L异丙嗪配伍葡萄糖注射液。

2.1.2.7 西咪替丁与酚妥拉明0.9%氯化钠注射液配伍液

精密量取A液50 mL，A4液50 mL置于100 mL容量瓶中，用0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与0.2 g/L酚妥拉明配伍氯化钠注射液。

2.1.2.8 西咪替丁与酚妥拉明5%葡萄糖注射液配伍液

精密量取A液50 mL，B4液50 mL置于100 mL容量瓶中，用5%葡萄糖注射液定容至刻度线，摇匀，即得2.4 g/L的西咪替丁与0.2 g/L酚妥拉明配伍葡萄糖注射液。

2.1.3 测定波长的选择

精密量取上述储备液与配伍液适量，用相应的氯化钠注射液或葡萄糖注射液稀释（维生素C、维生素B6稀释约800倍，异丙嗪稀释约400倍，酚妥拉明稀释约40倍），分别在180～400 nm波长内扫描，得紫外吸收光谱，见图 1～4。

图1 维生素C的紫外吸收光谱

图2 维生素B6的紫外吸收光谱

图3 异丙嗪的紫外吸收光谱

图4 酚妥拉明的紫外吸收光谱

由图1～4可知，西咪替丁在5%葡萄糖注射液与0.9%氯化钠注射液中峰形、最大吸光度处波长稍有不同，因此含量测定选择不同的测定波长。西咪替丁在0.9%氯化钠中测定波长选择217.6 nm，在5%葡萄糖中测定波长选择221.0 nm，其线性范围为150～350 μg/mL。 维生素 C、维生素 B6、异丙嗪、酚妥拉明在5%葡萄糖注射液与0.9%氯化钠注射液中的测定波长见表1。

2.1.4 含量测定方法

如图1～4所示，在维生素C与西咪替丁各自最大吸收波长处，其他组分无吸收，利用校正曲线法分别计算其各自的浓度。西咪替丁在维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明所选测定波长处无吸收，利用校正曲线法可直接计算三者药物浓度；而上述三种药物在西咪替丁的最大吸收波长处有吸收，利用A总=A1+A2，首先求得维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明在西咪替丁最大吸收波长处的吸光度，然后利用总吸光度减去上述药物的吸光度，即为西咪替丁在此波长处的吸光度。 而此药物含量计算方法的关键为计算出上述药物在0.9%氯化钠注射液217.6 nm以及在5%葡萄糖注射液221.0 nm处上述吸光系数。利用朗勃特-比尔（Lambert-Beer）定律 A=ECL，则 E=A/CL，其中，A 为吸光度，E为吸光系数，C为溶液的摩尔浓度，L为液层的厚度，准备配制标准药物浓度，已知某波长处的吸光度，即可求得药物在此波长处的吸光系数，其结果见表2。

表1 维生素C、维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明在葡萄糖、氯化钠注射液中的测定

表2 维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明在0.9%氯化钠注射液及5%葡糖糖注射液中的吸光系数

2.1.5 方法学验证

2.1.5.1 标准曲线的制备

2.1.5.1.1 精密量取西咪替丁注射液1 mL，精密称取维生素C 0.1 g置于25 mL容量瓶中，0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀。精密量取混合液0.15、0.2、0.25、0.3、0.35 mL置于200 mL容量瓶中，氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得不同系列浓度的西咪替丁与维生素C混合溶液。以氯化钠注射液为空白，在265.2 nm处测得维生素C的吸光度A，以吸光度A对浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：A=0.7380C-0.0170，r=0.9985， 在 0.3～0.7 μg/mL 线性范围内，线性关系良好。在217.6 nm处测得西咪替丁的吸光度，以吸光度A对浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：A=0.0014C-0.0057，r=0.9993，在线性范围内，线性关系良好。按上述实验操作步骤进行操作，制备西咪替丁与维生素C在5%葡萄糖注射液中的线性回归方程，结果见表1。

2.1.5.1.2 精密量取西咪替丁注射液1 mL，维生素B6注射液2 mL置于25 mL容量瓶中，0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀。精密量取混合液0.15、0.2、0.25、0.3、0.35 mL置于200 mL容量瓶中，氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得不同系列浓度的西咪替丁与维生素B6配伍溶液。以氯化钠注射液为空白，在323.8 nm处测得维生素B6的吸光度A，以吸光度A对浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：A=0.0464C-0.0609，r=0.9988， 在 3～7 μg/mL 线性范围内，线性关系良好。然后利用217.6 nm总吸光度减去维生素B6在217.6 nm处的吸光度，即为西咪替丁的在此波长处的吸光度△A，以△A对西咪替丁浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：△A=0.0015C-0.0375，r=0.9989，在线性范围内，线性关系良好。西咪替丁与维生素B6标准曲线在5%葡萄糖注射液中标准曲线制备过程同上，其结果见表1。

2.1.5.1.3 精密量取西咪替丁注射液1 mL置于25 mL容量瓶中，0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀。精密量取混合液 0.15、0.2、0.25、0.3、0.35 mL 置于 200 mL容量瓶中，分别向其中加入 0.05、0.075、0.1、0.15、0.2 mL异丙嗪注射液，氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得不同系列浓度的西咪替丁、异丙嗪氯化钠配伍液。以0.9%氯化钠注射液为空白，在249.4 nm处测得异丙嗪氯化钠注射液的吸光度A，以吸光度A对浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：A=0.491C+0.0145，r=0.9995， 其 线 性 范 围 为 6.25～25 μg/mL。217.6 nm处总吸光度减去异丙嗪在此处吸光度，即得西咪替丁在此处吸光度△A，以△A对西咪替丁浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：△A=0.0003C-0.0008，r=0.9987，在线性范围内，线性关系良好。同上操作制备西咪替丁与异丙嗪在5%葡萄糖注射液中标准曲线结果见表1。

2.1.5.1.4 精密量取西咪替丁注射液1 mL置于25 mL容量瓶中，0.9%氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀。精密量取混合液 0.15、0.2、0.25、0.3、0.35 mL 置于 200 mL容量瓶中， 分别向其中加入 0.1、0.15、0.2、0.3、0.4 mL酚妥拉明注射液，氯化钠注射液定容至刻度线，摇匀，即得不同系列浓度的西咪替丁、酚妥拉明氯化钠配伍液。以氯化钠注射液为空白，在278.2 nm处测得酚妥拉明氯化钠注射液的吸光度A，以吸光度A对浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：A=0.0453C+0.0067，r=0.9993，在 2.5～10 μg/mL 线性范围内，线性关系良好。217.6 nm处总吸光度减去酚妥拉明的吸光度，即得西咪替丁在此处吸光度△A，以△A对西咪替丁浓度C进行线性回归，即得线性回归方程：△A=0.0018C-0.0239，r=0.9992，在线性范围内，线性关系良好。同上操作制备西咪替丁与酚妥拉明在5%葡萄糖注射液中标准曲线，其结果见表1。

2.1.5.2 精密度、准确度实验

按标准曲线项下系列浓度配制方法配制高、中、低3个不同浓度的质控样品，每个浓度各5份，5份样品分别在1 d内的不同时间测定，计算其精密度。将代入标准曲线计算出的浓度与实际浓度进行比较，计算其准确度。各个药物的3个浓度精密度位于2.41%～5.36%，准确度位于96.84%～104.52%。由结果可知，方法重现性及准确度良好，满足药品含量测定的要求。由于各个药品线性范围不同，因此选用高、中、低3个浓度亦不同。高浓度选择线性范围最高点的90%，中浓度选择线性范围的中间点，低浓度选择线性范围最低点的110%作为质控样品浓度。西咪替丁高、中、低3个不同浓度的质控样品浓度分别为315、250、165 μg/mL；维生素 C 高、中、低 3 个不同浓度的质控样品浓度分别为 0.63、0.5、0.33 μg/mL；维生素B6高、中、低3个不同浓度的质控样品浓度分别为6.3、5、3.3 μg/mL；异丙嗪高、中、低 3 个不同浓度的质控样品浓度分别为 22.5、12.5、6.875 μg/mL；酚妥拉明高、中、低3个不同浓度的质控样品浓度分别为9、5、2.75 μg/mL。

2.1.6 配伍稳定性测定

取“2.1.2”项下配伍液，放置于药物稳定性检测仪中，控制温度为（25±2）℃，静置 6 h，于 0、2、4、6 h 取样观察配伍液的外观、pH值以及含量的变化。

2.2 结果

2.2.1 外观变化

西咪替丁与维生素C、维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液的配伍溶液均为无色澄清透明液体，在6 h内溶液颜色无明显变化，无气泡以及沉淀生成。

2.2.2 pH值变化

取“2.1.2”项下配伍液，测定各组配伍液的pH。4组配伍溶液在6 h内pH变化，见表3。由表3可知，4组配伍液在室温放置6 h内pH均无明显变化。

2.2.3 含量变化

取“2.1.2”项下配伍液，稀释800倍，测定不同时间内各个药物含量变化情况，0 h时药物含量为100%，其他各时间药物含量与之相比较，其结果见表4。由表4可知，各组药品配伍液在6 h内含量无明显变化。

3 讨论

多种药物配伍在一起使用，由于各个药物物理、化学和药理性质相互影响，常常产生各种各样的配伍变化[16-18]。常见的配伍变化包括：物理性配伍变化（溶解度改变、潮解、液化、结块、分散状态或粒径变化）；化学性配伍变化（变色、混浊、沉淀、产气、分解破坏、疗效下降以及发生爆炸）；药理配伍变化（药物在体内过程相互影响，造成药理作用的性质、强度、副作用、毒性等的变化）[19-21]。静脉给药是临床上经常使用的给药方法，不同的注射剂溶解或稀释时需选择相应的溶媒。溶媒的种类很多，常见的有0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液，《中国药典》2010年版对0.9%氯化钠注射液pH规定为4.5～7.0，对5%葡萄糖注射液pH规定为3.2～5.5。由于药物配伍不当和溶媒选择不合理发生配伍变化，输注到人体内发生输液反应，可对人体造成严重损害。为了避免西咪替丁与维生素C、维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明配伍使用可能对人体造成的损害，本实验研究了上述药物在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中有无物理性配伍禁忌。

表3 西咪替丁与上述药物配伍溶液6 h内pH变化

表4 西咪替丁与上述药物配伍溶液6 h内含量变化（%）

由图1～4可知，西咪替丁在0.9%氯化钠注射液（217.6 nm）和5%葡萄糖注射液（221.0 nm）中的紫外吸收图谱稍有差别，分析其原因可能有两方面的因素：①两种注射液的极性不同；②5%葡萄糖注射液中-OH与西咪替丁结构中5-甲基咪唑、2-氰基或者乙基胍发生共轭使得其吸收峰向长波方向移动[14-15]。为了增加含量测定的准确性，本实验分别建立了西咪替丁、维生素C、维生素B6、异丙嗪、酚妥拉明在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中含量测定的方法。

本实验考察了西咪替丁与常用维生素（维生素C、维生素B6）和常用高危药品 （异丙嗪、酚妥拉明）在0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中配伍稳定性。采用紫外分光光度法测定药物的含量，与高效液相色谱法相比实验周期短，有效降低了实验成本，且方法准确、可行。温度（25±2）℃，配伍液静置6 h后，西咪替丁与上述药物配伍溶液颜色无明显变化，无气泡以及沉淀生成；各组配伍液在室温放置6 h内pH均无明显变化；各组药品配伍液在6 h内含量无明显变化。由此可知，西咪替丁与上述药物在室温放置6 h后配伍液相对较稳定，无物理性配伍禁忌，可供临床用药参考。

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