谭志辉

右江民族医学院附属医院心内科，广西百色533000

H型高血压与心脑血管疾病关系的研究进展

谭志辉

右江民族医学院附属医院心内科，广西百色533000

高血压伴同型半胱氨酸（Hcy）增高即H型高血压在临床上很常见，高血压与高Hcy（HHcy）共存时可使心脑血管疾病的风险显著增加。本研究对Hcy代谢、引起Hcy增多的因素、H型高血压与心脑血管疾病关系及HHcy治疗的研究进展进行综述。

H型高血压；同型半胱氨酸；心脑血管疾病

目前我国有2亿高血压患者并且发病率逐年上升，高血压伴同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）增高在临床上很常见，我国大型的临床资料显示：75%高血压患者伴Hcy增高［1］。Mends等［2］发现Hcy水平超过18mol/L者，其患高血压的危险性可增高几乎3倍，最新的《中国高血压防治指南》将高Hcy（hyper-homocysteine，HHcy）即血浆Hcy≥10μmol/L作为高血压患者影响心脑血管疾病预后的一种新的主要危险因素。美国在2011年的脑卒中一级预防指南中将HHcy作为预防脑卒中时可逆的潜在的危险因素［3］。目前将伴有Hcy≥10μmol/L的高血压定义为H型高血压［4］。因此，加强对H型高血压的认识，是临床工作者必须面对的问题。本研究对Hcy代谢、引起Hcy增多的因素、H型高血压与心脑血管疾病关系及HHcy治疗的研究进展进行综述。

1 同型半胱氨酸的代谢

Hcy是一种含硫氨基酸，Hcy在细胞内代谢途径有3条：①甲基化途径：在肝脏中，由甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱Hcy甲基转移酶的作用下甲基化生成蛋氨酸；在其他组织内由亚甲基四氢叶酸（MTHFR）催化生成的5-甲基4-氢叶酸作为甲基供体，在蛋氨酸合成酶及其辅助因子维生素B12作用下，再甲基化形成蛋氨酸。②转硫化途径：Hcy在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下与丝氨酸缩合成胱硫醚（这一过程需要维生素B6作为辅助因子），胱硫醚再转化为半胱氨酸和α-酮丁酸，形成转硫化途径。③直接释放到细胞外基质：该途径是处理细胞内Hcy代谢的途径之一，与细胞内蛋氨酸密切相关，当蛋氨酸浓度低时，蛋氨酸合成酶影促进Hcy的排出；浓度高时，CBS是Hcy排出的关键酶。总之，这3条代谢途径中任何一个环节发生异常，都可导致Hcy增高。

2 影响Hcy增多的因素

2.1 遗传因素

甲烯四氢叶酸还原酶（MTHFR）、胱硫醚缩合酶（CBS）、甲硫氨酸合成酶（MS）是遗传因素中影响Hcy代谢的3种关键酶，其中每一种酶缺乏或活性降低均可导致HHcy血症［5］：①MTHFR是参与叶酸循环的关键酶，MTHFR异常将阻碍Hcy再甲基化，致使Hcy增高。文献报道，人类MTHFR基因最常见的基因突变位置是677位点C/T突变，突变后撷氨酸取代丙氨酸，使该酶活性明显降低，形成HHcy血症［6-7］。②CBS是转硫途径的关键酶，文献报道CBS的基因突变时阻碍了CBS亚单位和血红素5-磷酸吡哆醇的相互作用，影响Hcy的转硫过程致使Hcy增高，这类患者Hcy浓度非常高，常在早年于全身大、中、小动脉中即发生严重的动脉粥样硬化，最终致过早死亡［8］。③MS基因突变：MS是Hcy甲基途径中的一个关键酶，突变后酶的耐热性和活性都将大幅度降低，最终使Hcy的水平升高［9］。

2.2 营养、年龄与性别因素

Hcy代谢必需的辅助因子是维生素B6、维生素B12、叶酸，其缺乏能影响酶的活性及Hcy的代谢转化，致Hcy水平升高［10］。Remacha［11］的研究结果显示在HHcy和血栓栓塞患者中多数存在B族维生素不足的现象。血浆Hcy浓度与年龄呈正相关，其原因可能是机体对B族维生素的吸收功能随着年龄增大而逐渐下降有关。一般情况年轻女性患HHcy的概率比男性低，而女性绝经后Hcy显著升高，其原因可能与女性摄入叶酸的量比男性多，与女性雌性激素调节Hcy正常代谢有关［12］。

2.3 疾病、药物与生活习性的影响

某些疾病和药物如甲状腺功能减退、肾功能衰竭、重度贫血、癌症与避孕药、左旋多巴等均可导致HHcy，其机制是这些疾病和药物可阻滞叶酸的吸收或含硫氨基酸的正常代谢。此外，长期嗜酒可导致肝细胞蛋氨酸合成酶活性降低，从而造成HHcy。长期吸烟、进食咖啡、缺乏运动及精神因素也可引起HHcy，其原因尚不详，有研究认为与HHcy的基因多态性改变有关［13］。

3 H型高血压中HHcy致动脉粥样硬化的机制

HHcy致动脉粥样硬化的机制尚不十分明确，现许多学者认为其致病机制主要有如下4种：①使血管内皮细胞受损。②促进血管平滑肌细胞增殖。③HHcy与血脂产生协同作用。④增加血小板的黏附性与聚集性［14-16］。有学者认为高血压和HHcy两个危险因素在促进动脉粥样硬化的发生与发展中相互促进，相互影响，形成恶性循环，加速了脑梗死及冠心病的发生［17］。

4 H型高血压的危害

HHcy是心脑血管疾病的独立影响因素，Eliyahu等［18］报道：H型高血压患者脑卒中的发生概率与Hcy的浓度成正相关性。国外学者［19］行Meta分析后发现：Hcy每升高5μmol/L，脑卒中的风险增加59%，缺血性心脏病的风险增加33%；而Hcy每降低3μmol/L，脑卒中风险下降24%。高血压与HHcy共存时心脑血管事件的风险显著增加：一项前瞻性追踪平均6年以上，调查对象达4万人的临床资料显示，单纯的高血压及单纯Hcy升高的患者出现脑卒中的风险分别为血压和Hcy水平均正常者的3.6倍和8.2倍，而高血压与HHcy共存时心脑血管事件的风险显著增加至12.1倍［20］。最近的美国历时10年临床流行病学资料显示：在经对12 000多例研究对象进行吸烟、饮酒、高脂血症等相关因素的校正后，HHcy组较Hcy正常组更容易发生脑卒中（OR=1.52；95%CI1.01～2.29），如高血压与HHcy共存时，男性发生脑卒中的风险增加12倍，而女性风险增加17倍［21］。

5 H型高血压的治疗

H型高血压的命名强调了高血压与HHcy的两种严重的危险因素，所以在诊治H型高血压患者中控制血压的同时更应关注并降低HHcy。针对降低HHcy的药物治疗主要有如下几种：5.1 B族维生素（维生素B12、维生素B6、叶酸）由于B族维生素（维生素B12、维生素B6、叶酸）与Hcy的代谢有关，故目前治疗H型高血压的有效方法是补充B族维生素。在The Lancet的医学杂志上中美科学家一致表示：补充叶酸能够使Hcy下降20%以上，从而使脑卒中风险下降25%［22］。甲钴胺是一种活性维生素B12制剂，在甲基转移过程中起辅酶作用。有报道显示，其可降低血浆Hcy水平，改善急性脑梗死患者预后［23］。Lobo等［24］和Chiara等［25］研究认为：叶酸联合维生素B6、B12治疗H型高血压在预防脑卒中上疗效更显著，而且对男性的疗效明显优于女姓。马来酸依那普利叶酸片（商品名“依叶”，深圳奥萨制药有限公司）在治疗H型高血压方面有显著的疗效［1］。2007年Wang等［26］进行了一项荟萃分析，分析了8项随机临床试验的16 000余例研究对象，结果显示：补充叶酸能使脑卒中风险下降18%，但对减少心血管事件疗效不确切。

5.2 基因治疗

遗传因素中代谢酶缺乏是HHcy形成的一个主要因素，因而对于遗传因素所致的HHcy基因治疗将是最有的效治疗措施。现该方法正处于研究阶段。

5.3 甜菜碱

甜菜碱是作为甲基供体参与Hcy的再甲基化途径。Steenge等［27］研究认为，空腹HHcy和蛋氨酸负荷的Hcy升高，都是诱发心血管病的危险因子，甜菜碱在降低空腹血浆Hcy浓度方面不如叶酸，但在减轻蛋氨酸负荷的Hcy方面明显优于叶酸。Atkinson等［28］认为摄入富含甜菜碱的食物或补充甜菜碱能够很好地降低蛋氨酸负荷试验后Hcy的含量。

5.4 其他

程丝等［29］和李建华等［30］报道：阿托伐他汀、异黄酮、咖啡酸及山楂颗粒、半夏白术天麻汤等均有降低Hcy的作用。

6 小结

综上所述，HHcy已证实是心脑血管疾病中很强的独立危险因素［31-33］，高血压和HHcy共存时即H型高血压可使脑卒中及冠心病的风险显著增加已成为不争的事实，影响血浆Hcy浓度的因素以及致病机制相当复杂，有待更进一步的研究了解，控制血压与降HHcy的联合治疗原则是防治心脑血管疾病的重要措施。目前除了B族维生素外，很多药物治疗HHcy的研究是小样本的临床研究，尚缺乏大规模、多中心双盲对照的临床研究来证实目前研究结果的可信度，再者治疗后的远期效果及停药后有无反复的研究尚无报道，HHcy降低后脑卒中的风险明显下降，而心血管事件的风险无下降，且原因未明。“依叶”等治疗HHcy的药物临床报道较多，但尚未见这些药物以地区、性别、民族及体型的个体化治疗的研究报道。以上不足之处有待于将来不断的研究和完善。

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Research progress of H type hypertension and disease of heart head blood-vessel

TAN Zhihui
Department of Cardiology Medicine,the Affiliated Hospital of Youjiang Medical College for Nationalities,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Baise 533000,China

High blood pressure accompany increased homocysteine(Hcy)or H type hypertension is very common in clinic.High blood pressure and high homocysteine(HHcy)coexistence can promote a significantly increased risk of disease of heart head blood-vessel.In this paper,Hcymetabolism,causes of increased Hcy,H type hypertension and disease of heart head blood-vessel treatment HHcy,research progress are reviewed.

H type hypertension;Homocysteine;Disease of heart head blood-vessel

R341.1 [

]A [

]1673-7210（2015）01（a）-0152-03

2014-07-01本文编辑：卫轲）

广西壮族自治区卫生厅自筹经费科研课题（编号Z2014524）。

谭志辉（1963.1-），男，副教授；研究方向：心血管内科。