肝豆状核变性的治疗进展

马溦刘元元

(吉林大学第一医院二部消化内科， 吉林长春130031)

关键词〔〕肝豆状核变性；糖聚合物 Chel2

中图分类号〔〕R742.4〔文献标识码〕A〔

基金项目：吉林省科技厅科研基金资助项目(3D510C243428)

通讯作者：刘元元(1961-)，女，教授，主要从事肝病及其他消化系统疾病的临床研究。

第一作者：马溦(1989-)，女，在读硕士，主要从事肝病及其他消化系统疾病的临床研究。

肝豆状核变性(HLD)亦称Wilson's 病，世界范围发病率约为3/10万，致病基因携带者约1/90，发病时间可早至3岁或迟至50岁以后。首发症状在小年龄组以肝脏症状多见，与一般肝硬化无特征性差异，在大年龄组以神经症状多见，主要表现为椎体外系症状；角膜色素环(K-F)是由于铜沉积于角膜后弹力层所致，为HLD的特异性表现。该病是遗传性疾病中为数不多的可治性疾病，一旦诊断应终身治疗并持续监测。本文旨在讨论关于HLD治疗的相关进展。

1低铜饮食

我们应该减少铜的摄入，贝类和肝脏尤其富含铜，应该避免其摄入。其他富含铜的食物包括巧克力、坚果、香菇等。一些地区，饮用水是关键问题，如果铜含量超过0.1 ppm，那么应该首选瓶装水。同时也应戒酒，以避免酒精对肝脏的伤害〔1〕。

2药物治疗

2.1D-青霉胺青霉胺是第一个用于治疗HLD病的口服药物。D-青霉胺是广谱的金属螯合剂，其分子结构具有游离巯基，可以通过与铜螯合并诱导金属硫蛋白(富含半胱氨酸的蛋白质)合成，因此，除了提高尿铜，也可以减少封存于细胞内游离的铜。 青霉胺可以改善肝脏及神经系统症状，肝功能异常和临床症状常在治疗2~6个月开始改善〔2〕，严重的肝脏改变可能会影响其作用，如高胆红素和凝血酶原时间明显延长。神经系统症状如震颤等症状也可见改善，但在20%~50%的患者，可能会在治疗起始阶段发生神经症状的恶化。姜彬等〔3〕认为青霉胺不应使用在治疗神经系统症状的初始阶段。然而，Walshe〔4〕也认为，只要密切随访和监测患者的症状，青霉胺对于神经系统症状的改善也是显著的。

青霉胺的副作用包括发热、皮疹、蛋白尿、骨髓移植、狼疮样综合征、穿通性弹力纤维病〔5〕及口疮性口炎等。青霉胺不良反应发生率较高，约30%的患者因此不能坚持治疗。临床上通常采取逐步加量法，提高患者对该药的耐受性。

2.2曲恩汀曲恩汀也是一种铜螯合剂，促进尿铜排泄，虽然通常被视为一个较弱的铜螯合剂，但相比于青霉胺，它的副作用较少，因此它也可以作为HLD的一线治疗，主要用于不能耐受青霉胺者。曲恩汀的神经系统恶化症状在治疗的初始阶段也可以出现，但较不频繁〔6〕。有证据〔7〕表明曲恩汀可以作为HLD患者初始治疗的药物，甚至对肝功能失代偿患者的治疗也有一定疗效。

2.3锌剂锌剂毒性及不良反应发生率低,常用于症状前患者、儿童、 孕妇及慢性患者的维持治疗，它能竞争性地抑制铜在肠道吸收，使粪铜排出增加；通过诱导肠和肝细胞合成金属硫蛋白，使大部分铜呈非毒性结合状态或随肠黏膜细胞脱落排出体外；适用于神经型和无症状型HLD的一线治疗〔8〕。但最近也有研究〔9〕表明，锌单药治疗也可以有效地控制相关肝病，可以作为一线和维持治疗轻度肝脏疾病的用药。锌制剂副作用相对较小，主要为胃肠道反应,甚至引起血清脂肪酶和(或)淀粉酶增高，但临床及影像学检查无胰腺炎证据。

2.4四硫代钼酸四硫代钼酸通过形成与铜和蛋白质的复合物，分泌到肠道，从而减少铜的吸收，这种复合物是通过肝脏和胆汁代谢的，大剂量应用会加重铜在肝脏的沉积。应用这种药物后出现的神经症状的恶化较少发生，研究〔10〕表明，对神经系统症状的患者，最有前途的候选药物即为四硫代钼酸。然而，该药物尚未通过美国药监局(FDA)批准。

2.5糖聚合物 Chel2前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后变为有活性的物质，这一过程的目的在于增加药物的生物利用度，加强靶向性，降低药物的毒性和副作用。糖聚合物Chel2是一种很有潜力的分子，被证明可以在肝细胞释放高亲和力的铜离子螯合成分。事实上，Chel2是针对于靶细胞的还原介质释放铜离子螯合成分，该活性分子是三足-半胱氨酸基配体的激发金属硫蛋白，它可以通过螯合富含硫的结合位点的铜离子，以达到促进铜排泄的目的。重要的是，糖聚合物Chel2已被证明在肝细胞中有明确作用。然而，这项研究只是处于早期阶段，它也取决于有毒性铜的积累部位的实际定位，事实上，铜的毒性积累部位尚未明确。Zischka等〔11〕发现在ATP7B基因缺失的大鼠中，铜在肝细胞的线粒体积累。因此，还要通过不断研究其毒性、药物动力学以及促进铜排泄能力。与此同时，该糖聚合物结构仍然需要加以研究，这样才可以在体内发挥最大作用〔12〕。

因此在药物治疗方面，我们不仅要寻求最佳的药物，更应该寻找最佳的给药方案。应涉及尽可能多的药效学数据，通过各种药物和剂量的分析以及临床数据，制定个人治疗方案，这应是进一步研究的方向。

3妊娠患者的治疗

Wilson's病的成功治疗意味着HLD女性患者可以怀孕。在咨询过程中应充分告知其下一代子女纯合子的概率为0.5%，可行单倍体分析确定〔13〕。怀孕期间HLD患者应继续治疗，孕期妇女的治疗必须贯穿始终，孕期停药会导致急性肝衰竭。临床数据显示螯合剂和锌剂对母亲和胎儿都有满意的疗效，但螯合剂具有潜在的致畸性及对产后伤口愈合有不良影响，所以这些药物建议减量。D-青霉胺致畸的最大危险是在妊娠起始 3个月内。因此，推荐妊娠前3个月适当减少 D-青霉胺剂量，力争在整个妊娠期维持低剂量治疗〔14〕。如果患者能够耐受锌剂的胃刺激症状，怀孕后也可更换为锌剂治疗〔15〕。

4细胞治疗

在Wilson's 病患者中，因缺失APT7B基因，使依赖其运输的铜沉积在肝细胞或其他器官而造成损伤，细胞治疗作为根治HLD的治疗方法是通过使用健康肝细胞重新填充肝脏以替代病变肝细胞。治疗原则包括胆小管网络重构以及移植肝细胞的增殖。适当地诱导移植细胞增殖，是肝细胞治疗成功的关键。近来，无创成像可以证明铜是否在肝细胞中被清除，同时也适用于细胞治疗后的HLD患者评估疗效，这项发展有助于推动细胞治疗威尔氏病，掌握更多的临床数据。细胞治疗是否有效，可以通过移植细胞是否移入并开始增殖以及替代肝细胞开始工作来证明〔16〕。

5基因治疗

HLD是由单个基因缺陷引起的，但它对人体所带来的改变是复杂的，同时所带来的症状也是多种多样的。目前仍没有确切的发现从基因型到表型的相关性。虽然HLD已成为引入铜螯合疗法可治疗的疾病，但目前治疗方法的结果并不总是令人满意的。有新的观点认为对于铜毒性的分子靶点的识别是未来治疗研究的重要方向。同时对于铜中毒的多方面影响，也需要一个平衡的和具体的治疗策略。新的治疗方法应不仅着眼于防御氧化损伤，而且应把对保护细胞的超结构，例如脂质膜、核和线粒体等方面也考虑进去。终止慢性炎症的发生，增强固有肝脏的再生均可成为进一步的研究方向〔17〕。

6肝移植治疗

尽管HLD病可通过螯合铜或锌酸盐治疗，以减轻大多数患者症状的发展，但也有部分HLD患者，这些治疗手段并无作用，而需要进行肝移植。肝移植适用于HLD所致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化，被认为是根治肝HLD的治疗手段。肝移植可以恢复正常的胆汁排泄铜，并促进肝外器官对铜的排泄。Bellary等〔18〕报道39例患者术前36例有KF环，5例术后消失，13例呈不同程度变淡。在接受原位肝移植后中位生存期 2.5年，1年生存率79%，最长存活时间为20年。 肝移植可以有效提高患者的生存期，并且可以显著改善患者的神经症状。近期 Medici等〔19〕研究发现肝移植后患者神经精神症状明显改善，但合并肝脏及神经精神症状的患者与仅有肝脏症状者相比生存期明显降低，因此建议对HLD患者在肝移植术前应进行严格神经系统评估，对有严重神经损害者应禁忌肝移植。肝移植方法包括：原位肝移植、活体部分肝移植、原位辅助部分肝移植、劈裂式肝移植。有临床疗效分析〔20〕，有采用附加腔静脉整形的改良背驮式肝移植3例,成人间活体部分肝移植2例。围术期死亡1例,死于肺部真菌感染和多器官功能衰竭,另4例患者恢复良好且存活,其中生存时间≥1年4例,≥3年3例。3例伴有神经精神功能障碍的患者中,除1例死亡外,另2例症状得到不同程度的改善。存活的4例术后1个月肝功能较术前明显改善,血清铜蓝蛋白水平明显升高。尽管肝移植治疗HLD取得令人瞩目的成就，但该技术操作复杂，价格昂贵，并具有一定死亡率，肝源缺乏，肝移植只是对症治疗，应综合考虑肝移植的风险、手术所需费用、术后长期免疫抑制治疗等因素。

7结语

对于HLD，从遗传及发病机制方面已有较明确的认知，其治疗方式也多种多样，但药物治疗的副作用、细胞/基因治疗技术的不完善、肝移植治疗风险等方面仍是亟待解决的问题。因而在临床治疗中我们更需要密切监测患者的症状及药物反应，通过临床数据的收集，为进一步研究HLD患者的个性化治疗做铺垫。

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〔2014-07-11修回〕

(编辑滕欣航)