樊　勇，郝燕捷，张卓莉

(北京大学第一医院风湿免疫科，北京 100034)

结缔组织病(connective tissue disease，CTD)是一大类以多器官、多系统受累为主要特征的自身免疫性疾病，自身免疫及炎性反应是其发病的主要机制。肺部作为其最为常见的受累靶器官之一，常可出现一系列并发症，包括间质性肺病、肺动脉高压等。肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一类严重的心肺血管疾病，主要以进行性肺动脉压力升高进而导致右心衰竭为临床特点，临床上常常被忽视，病情进展快，预后差。PAH属于肺高压(pulmonary hypertension，PH)的第一大类，PAH根据发病机制、病理生理过程不同又分为4个亚组，即特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物/毒物相关性肺动脉高压、疾病相关性肺动脉高压(如CTD、先天性心脏病等)[1]。近年来，不断有研究显示，与特发性肺动脉高压相比，结缔组织病相关肺动脉高压(CTD associated PAH，CTD-PAH)患者的临床症状更重、对靶向药物的治疗反应更差、死亡率更高[2]。在正常人群中特发性肺动脉高压的患病率约为12/100万，而在CTD患者出现PAH合并患病率估计为13%[3]。随着研究的深入，越来越多的证据表明，自身免疫与炎性反应参与CTD-PAH的发病，而且在某些情况下免疫抑制治疗可以防止PAH的进展，改善患者的临床症状及预后。CTD-PAH有其独特的流行病学和临床特点，自身免疫性炎性反应不仅在CTD而且在PAH发病过程中都发挥着至关重要的作用，靶向自身免疫炎症的治疗能否成为未来PAH治疗的一个新方向也有待进一步研究。本文就常见CTD相关PAH中的自身免疫炎性反应及免疫抑制治疗方面的研究进展做一综述。

CTD-PAH与免疫炎性反应

肺动脉内膜增生、中膜肥厚及“丛样”病变形成是PAH的特征性病理改变。这些病变导致肺血管阻力进行性升高、肺动脉压力增高。近几十年，对于PAH发病机制的研究取得了显著进展，尤其是发现致病过程中一些重要的细胞和信号分子，并以此设计的靶向药物(如前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂等)明显改善了患者的症状和生活质量，延长了生存时间。尽管如此，血管重构的问题并未得到解决，因此患者的预后依然很差。目前治疗PAH的手段还是有限。

1994年，Tuder等[4]首次报道PAH患者病变血管周围有大量的T、B淋巴细胞和巨噬细胞、肥大细胞及树突状细胞浸润，随后更多的研究发现PAH患者体内存在免疫活性细胞、炎性介质和自身抗体的异常。1995年的研究发现，患者血清中白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6浓度高于对照组，之后陆续发现多种细胞因子[IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-12、IL-13、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α和P-选择素]、生长因子(VEGF、PDGF、EGF)以及趋化因子(CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES、CX3CL1/fractakine)水平的升高[5-6]。动物实验进一步发现，它们在促进肺血管损伤、血管重塑和PAH形成过程中发挥重要作用。并且，科学家还证实小鼠体内过表达IL-6和TNF-α基因可诱发肺动脉高压形成[7]。而患者循环血液中IL-1β、IL-6和TNF-α升高是其预后不良因素，使这些炎性因子有成为潜在治疗靶点的可能[8]。可以说，自身免疫反应与炎性反应在PAH特别是在CTD-PAH发生发展过程中至关重要的作用也逐渐被大家所认可[7，9]。

系统性红斑狼疮相关PAH

PAH可发生在系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)病程中的任何时候。不同研究所报道的SLE-PAH患病率各异，约0.5%～14%。由于我国SLE的发生率远高于欧美国家，因此临床上SLE-PAH在所有CTD-PAH中所占比例最大，约占50%[10]，这是与欧美国家很大的不同之处。免疫炎性反应在SLE发病过程起着至关重要的作用。除与CTD-PAH相似的病理学改变和循环血液中细胞因子水平的升高[11]，SLE-PAH患者较单纯SLE患者血液中出现明显增多的抗体包括抗核抗体、抗内皮细胞抗体、抗核糖核蛋白(ribonucleoprotein，RNP)抗体和抗心磷脂抗体。一项分析SLE患者发生PAH的危险因素的研究发现，狼疮抗凝物与PAH发生有关，狼疮抗凝物升高可以导致肺血管微血栓形成，从而诱发PAH[12]。另外，分别来自法国和我国的研究均发现，抗心磷脂抗体阳性是SLE患者发生PAH的独立预测因素[13-14]。其他小样本研究报道SLE患者发生PAH的预测因素还包括抗内皮细胞抗体、抗RNP抗体以及内皮素-1水平升高等，证明免疫介质在SLE-PAH形成过程中有一定作用。

更为重要的是，越来越多研究显示，抗炎和免疫抑制治疗在SLE-PAH中有积极效果，下文将具体介绍。

系统性硬化相关PAH

系统性硬化(systemic sclerosis，SSc)是一类以慢性炎症、纤维化及胶原沉积为主要特点的自身免疫性疾病。PAH是SSc的常见并发症，来自一篇meta分析数据显示，SSc-PAH在国外平均患病率为13%(95%CI：8.96%～17.87%)[3]。与特发性肺动脉高压相比，SSc-PAH出现“丛样”病变相对少，但其组织学病理仍可发现大量炎性细胞浸润。

自身免疫反应在SSc-PAH血管重构机制中发挥着重要的作用[15]。作为自身免疫性疾病，SSc患者体内常可出现各种抗体，包括抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I抗体、抗RNA聚合酶I/II抗体、抗PM/Scl抗体、抗u3RNP抗体、抗纤维蛋白Th/T0抗体等[16]。也发现其中一些抗体与SSc患者将来合并PAH有关，如抗u3RNP抗体可通过诱导肺动脉内皮细胞上调黏附分子和组织相容性复合物Ⅱ类分子的表达导致炎症性血管病变，从而参与PAH的形成[17]。此外，研究还报道，SSc-PAH患者循环血液中出现抗t-PA、抗拓扑异构酶IIα、抗B23等与PAH发生相关的抗体。目前，在SSc-PAH发病过程中研究较多的生物标记物是抗内皮细胞抗体和抗成纤维细胞抗体。其中，抗内皮细胞抗体可以与内皮细胞结合，促进血管黏附因子产生和诱导内皮细胞凋亡从而可能导致PAH的形成。而抗成纤维细胞抗体可在大约30%的SSc-PAH患者血中检测到，它通过激活血管外膜的成纤维细胞，诱导成纤维细胞增生、胶原合成来达到血管重构[15，18]。此外，随着技术的进步，越来越多与SSc-PAH发病机制有关的研究正在进行中，如Riemekasten等[19]发现，在大部分SSc患者体内出现抗血管紧张素II受体抗体及抗内皮素1受体抗体，这些抗体可通过诱导ERK1/2磷酸化以及增强内皮细胞TGF-β基因表达导致血管重构，可能与PAH的发生有关。接下来的临床实验也证实，SSc-PAH患者体内上述抗体较其他类型PAH患者更多、更常见，并且与SSc-PAH患者不良预后有关。SSc相关PAH形成过程中大量自身抗体损伤血管内皮细胞和成纤维细胞，通过各种信号分子及通路引起内膜增生、中膜肥厚以及外膜纤维化，从而导致肺小动脉血管闭塞，血流压力进行性升高。

混合性结缔组织病相关PAH

混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease，MCTD)是一种临床上表现为多种结缔组织病的特点，同时血清中有高滴度抗RNP抗体的疾病。PAH是MCTD患者最严重也是最主要死因的并发症，其发生率总体上很高，一般认为20%～25%，有的研究报道甚至达50%～65%，因此有学者认为抗RNP抗体在PAH形成过程中起重要作用[19]。MCTD-PAH与其他类型CTD-PAH相比，有相似的病理生理改变，但是疾病进展更快，预后更差，具体机制还不是很清楚。

其他类型CTD-PAH

原发性干燥综合征(primary Sjogren’s syndrome，pSS)患者经常有肺部受累，但是很少出现PAH。已有的少数研究显示pSS合并PAH患者出现抗SSA抗体，抗RNP抗体，类风湿因子阳性和高球蛋白血症的比例更高，这些发现提示B细胞活化以及自身抗体的产生可能与PAH形成有关[20]。

PAH是类风湿性关节炎少见的并发症，一般认为是类风湿关节炎继发肺纤维化和肺血管炎进而导致血管内、中膜增厚，肺动脉压力升高。Udayakumar等[21]曾随机选择45例无心血管疾病的类风湿关节炎患者进行超声心动图检查，与匹配年龄、性别的正常对照组相比，发现这些患者平均肺动脉收缩压明显升高，为(27.49±12.6) mm Hg，并且肺动脉收缩压>30 mm Hg的患者达26.7%，对照组仅为4.5%。该研究还发现，有20%的类风湿关节炎患者可在超声心动图和肺功能检查结果支持下诊断为PAH，同时肺动脉收缩压会随类风湿关节炎病程的延长而升高。其他类似研究同样支持上述发现，提示类风湿关节炎合并PAH可能并不那么少，有存在漏诊的风险。

炎性肌病合并PAH非常少见，大部分是个例报告。但值得注意的是，2009年Minai[22]报道的3例经右心导管检查确诊的肌炎相关性PAH均有抗Jo-1抗体阳性，似乎同样提示着自身免疫紊乱会对PAH的发生产生影响。

血管炎相关PAH在以前的文献中很少提及，特别是ANCA相关血管炎合并PAH只出现在少数病例报告中，一般认为只有当血管炎累及肺动脉时才有可能出现。但是值得注意的是，来自我国学者较大规模的CTD-PAH临床研究中，发现大动脉炎相关性PAH占所有CTD-PAH的12%，仅次于SLE-PAH和pSS-PAH，说明对于我国大动脉炎患者还应警惕PAH发生的可能。

CTD-PAH与免疫抑制治疗

正如上文说述，越来越多临床与基础研究发现免疫炎症反应在CTD-PAH的发生发展过程中发挥重要作用。而CTD-PAH患者对于PAH经典三大治疗途径(内皮素、前列环素、一氧化氮途径)的反应也不如IPAH，部分导致这类患者病情更重，预后更差。因此，抗炎和抑制免疫反应的治疗是否会对CTD-PAH患者有益值得我们去思考和研究。

2006年的一项研究单纯给予28例CTD-PAH患者环磷酰胺联合糖皮质激素治疗，结果发现13例SLE和8例MCTD患者中分别有5例(38.5%)和3例(37.5%)的治疗反应较好，临床表现和血流动力学明显改善，而6例SSc-PAH患者均无效[23]。同时该研究还发现，早期PAH患者有可能对免疫抑制治疗效果更好，其它很多研究也有类似的报道[24-25]。另外，最近的一篇文献报道，接受强化免疫抑制联合特异性扩血管药物治疗的7例SLE患者中6例患者出现明显的临床及预后改善，特别是对于早期PAH患者作用更明显[26]。但局限于以前研究的规模较小，证据不是最充分，因此，免疫抑制治疗是否可以联合现有的靶向药物应用于CTD-PAH患者还有待更大规模的随机对照实验，而其中如何选择合适的CTD-PAH患者是影响治疗的关键。

与此同时，针对炎性细胞因子的靶向治疗也有可能是CTD-PAH治疗新途径。抗CD20单抗(美罗华)主要靶向针对B淋巴细胞，不仅可以减少CTD-PAH患者血管病变处B淋巴细胞的浸润以及免疫复合物的沉积，还可以降低循环血液中抗体的形成和促炎因子的产生，从而减轻患者全身免疫炎症反应达到治疗PAH的作用。抗CD20单抗用于治疗CTD-PAH不仅在动物模型上取得成功，而且在美国已经处于临床试验中(Clinical Trials NCT01086540)，而我们也期待出现鼓舞人心的消息。

促炎因子IL-6在PAH患者血浆中明显升高，并且与PAH不良预后有关。在动物实验中证实IL-6可通过IL6-STAT3-miR17/91通路下调骨形成蛋白受体2(BMPR2)的表达诱导PAH形成。另外，IL-6还可上调血管内皮生长因子受体2和基质金属蛋白酶9的表达，导致肺血管重构，血管压力升高，因此IL-6在PAH的形成过程非常重要。有文献报道，IL-6受体的单克隆抗体(雅美罗)有效治疗1例难治的MCTD-PAH、AOSD-PAH和2例其他治疗无效的Castleman病相关PAH[27-28]。另外，还有一篇文献报道，IL-1受体的单克隆抗体(阿那白滞素)对1例严重难治的AOSD-PAH患者快速起效，不仅原发病得以控制稳定，而且PAH病情不断改善至接近正常[29]，同时阿那白滞素治疗PAH也已进入临床试验(Clinical Trials NCT01479010)，这让我们看到了靶向生物疗法对于治疗PAH的希望。

TNF-α拮抗剂虽然应用于许多结缔组织病的治疗，但成功应用于PAH的病例还未见报道。然而越来越多动物实验却证实TNF-α拮抗剂不仅可以防止野百合碱诱导大鼠PAH的形成，而且可以治疗PAH大鼠，改善血流动力学指标以及部分逆转血管重构[30]。因此，TNF-α拮抗剂可能是治疗CTD-PAH潜在的有效药物。

针对其他细胞因子的靶向治疗PAH的研究也正在进行中，包括IL-8、IL-13以及正处于三期临床试验的血小板衍生因子受体抑制剂伊马替尼。随着研究的不断深入，这些有别于PAH三条经典途径的治疗药物可能会为PAH，特别是CTD-PAH的诊治策略带来新的曙光。

讨论与展望

PAH发病机制非常复杂，近年来很多研究不断提示自身免疫与炎症反应参与PAH起始和形成过程。虽然具体机制不是很清楚，但是在PAH患者体内不断发现的免疫炎症介质及部分CTD-PAH患者在免疫抑制治疗下出现临床及预后的改善，都让我们坚信免疫炎症反应对于CTD-PAH的重要性。当然，更深入的基础和临床实验还需要科研工作者去研究和探索，特别是针对靶向免疫炎症治疗的研究更有可能为CTD-PAH提供全新的治疗策略。

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