张新峰， 乔翠霞， 程旭锋， 杨旭初， 高启龙， 王怀璋*

(1. 郑州大学附属肿瘤医院中西医科，河南 郑州450008;2. 河南省中医药研究院附属医院，河南 郑州450008;3. 河南中医学院第一附属医院，河南 郑州450008)

化疗相关性腹泻(Chemotherapy-induced diarrhea，CID)是恶性肿瘤化疗的常见不良反应，可导致水电解质丢失、营养不良等，严重者可导致化疗延迟、甚至中断，直接影响患者的生存质量及生存期。洛哌丁胺、奥曲肽和阿片酊等西药虽被推荐用于CID 的对症治疗，但其不能控制高剂量化疗药引发的腹泻，临床上仍然缺乏有效的CID 防治方案［1-2］。

近年来中医药防治CID 的研究取得了一定的进展，文献报道的治疗方法有:“清热燥湿法”［3-5］，“调和脾胃法(清热与温脾合用)”［6-7］、“温补肾脾法”［8-9］等，可归纳为“清热法”和“温补法”。本研究通过观察清热法和温补法对不同中医证型CID患者的临床治疗特点及差异，探讨两种治疗方法的应用时机，探索CID 的优化治疗方案。

1 临床资料

1.1 CID 的诊断和分级 CID 的典型表现:化疗期间出现无痛性腹泻或伴轻度腹痛，喷射性水样便，数次/d，或数10 次/d，一般持续5 ～7 d，严重者长达2 ～3 个月。CID 分级参考NCICTCV3.0关于CID 的分级标准［10］。

1.2 泄泻的中医诊断与辨证分型标准［11］中医诊断标准:大便次数增多，每日3 次以上，便质稀溏或呈水样便，大便量增加;症状持续1 d 以上。辨证分型:①湿热证表现为泻下急迫，泻下不爽，肛门灼热，烦热口渴，小便黄，舌苔黄腻，脉滑数。②脾肾阳虚证表现为大便时溏时泻，纳差，食后腹胀，倦怠乏力，形寒肢冷，腰膝酸软，舌淡苔白，脉沉细。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:(1)符合CID的典型临床表现，即化疗应用后2 ～7 d 内出现的腹泻，且排除肠道感染、菌群失调等非化疗药物引起的腹泻;符合湿热证或脾肾阳虚证的辨证标准;(2)年龄18 ～75 岁; (3)腹泻分级为2 ～3 级。排除标准:(1)患者正接受放疗、化疗者; (2)腹泻分级为4 ～5 级。

1.4 一般资料 选择2014 年1 月—2014 年9 月郑州大学附属肿瘤医院中西医科化疗期间发生CID的80 例晚期(Ⅳ期)结直肠癌患者。中医辨证为湿热证、脾肾阳虚证各40 例，采用区组随机化分组法分为湿热证对照组、湿热证联合组、脾肾阳虚证对照组、脾肾阳虚证联合组，每组20 例(10 例胃癌患者和10 例结直肠癌患者)。入组前做Karnofsky 体力状态(Karnofsky performance status，KPS)评分。

2 方法

2.1 治疗方法 本研究采用随机、对照、开放试验设计。各组患者均给予奥曲肽(生奥定，上海第一生化药业有限公司)，每次0.1 mg，皮下注射，每8 h 一次，5 d 为1 个疗程。湿热证联合组患者同时口服香连丸(河南省宛西制药股份有限公司，每次12 粒，每日3 次)，5 d 为1 疗程;脾肾阳虚证联合组患者同时口服附子理中丸(河南省宛西制药股份有限公司，每次12 粒，每日3次)，5 d 为1 疗程。

2.2 疗效判定标准 疗效观察以治疗5 d 内(包含5 d，即1 个疗程)腹泻完全控制、大便成形、恢复正常为有效，且作为停药指征;腹泻治疗超过5 d、腹泻次数减少等部分缓解视为无效;自动放弃治疗或中途停药亦视为无效。

2.3 统计学方法 观察患者治疗前后KPS 评分、腹泻持续时间等，并作治疗效果的比较。采用SPSS 17.0 统计软件进行分析，统计方法为χ2检验和均数之间比较的t 检验，P ＜0.05 认为有统计学意义。

3 结果

3.1 基线比较 与湿热证组(40 例)比较，脾肾阳虚证组(40 例)患者年龄较大、化疗次数较多、KPS 评分较低，均具有统计学意义(P ＜0.01);湿热证联合组(20 例)与湿热证对照组(20 例)比较，脾肾阳虚证联合组(20 例)与脾肾阳虚证对照组(20 例)比较，患者的年龄、性别构成、化疗次数及入组时KPS 评分等方面均差异无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 各组患者年龄、化疗次数及KPS 评分情况Tab.1 Ages of patients，times for chemotherapy and KPS scores in each group

3.2 各组治疗前后KPS 评分 湿热证对照组治疗后KPS 评分较治疗前升高，但无统计学意义(P ＞0.05)，湿热证联合组治疗后KPS 评分较治疗前明显升高(P ＜0.01)，湿热证联合组治疗后KPS 评分较对照组明显升高(P ＜0.05)。脾肾阳虚证对照组和联合组治疗后KPS 评分均较治疗前明显升高(P ＜0.01)，脾肾阳虚联合组治疗后KPS 评分较对照组明显升高(P ＜0.05)。见表2。

表2 各组患者治疗前后KPS 评分结果Tab.2 KPS scores before and after treatment in each group

3.3 CID 的治疗效果 湿热证联合组有效率(100%)较对照组(80%)明显升高，具有统计学差异(P ＜0.05);脾肾阳虚证联合组有效率(90%)较对照组(60%)明显升高，具有统计学差异(P ＜0.05)。腹泻持续时间方面，湿热证、脾肾阳虚证联合组有均较对照组明显降低，具有统计学差异(P ＜0.05)。结果见表3。

表3 各组CID 患者腹泻持续时间及治疗效果Tab.3 Durations of diarrhea and effects of treatment in each group

4 讨论

CID 是消化道肿瘤病人化疗过程中常见并发症之一，发生率可达20%～40%，可致化疗方案提前中止［12］;临床常用化疗药物中以伊立替康、氟尿嘧啶、卡培他滨、替吉奥等发生率较高，可达50% ～80%［13］。目前，CID 的治疗主要是控制症状、减轻痛苦、加速黏膜修复和预防继发性感染;一般治疗包括应用止泻药物、黏膜保护药物和抗菌药物［14］，以及中医药治疗。

CID 属中医“泄泻”、 “痢疾”等范畴，其辨证不外乎虚证与实证两个方面;我们在临床中发现实证多表现为“湿热内盛”，而虚证多表现为“脾肾阳虚”。CID 湿热内盛证多见于化疗次数较少或年轻患者，患者体质较好(KPS 评分较高)，正气尚强，药邪初犯肠腑，伤及脾胃，脾失健运，生湿化热，混杂而下，下趋于肠，小肠无以分清泌浊，大肠无以传化，故而发生腹泻;CID 脾肾阳虚证多见于多次化疗、久病、年老体衰或腹泻失治误治(治疗效果欠佳、腹泻时间较长)的患者，患者体质差(KPS 评分较低)，脾胃虚弱、正气亏虚，而化疗药物伤脾败胃，正气耗伤更甚，脾病及肾，肾阳虚衰，不能温煦脾阳，脾失温煦，运化失常，导致泄泻迁延不愈。本研究发现，在治疗前，湿热证患者KPS 评分明显高于脾肾阳虚证患者，提示患者治疗前的体力状态(KPS 评分)可能与CID 的虚实辨证具有一定的相关性;奥曲肽治疗CID (不论是湿热证还是脾肾阳虚证)，可增加患者体力状态(增加KPS 评分)、缩短腹泻、控制腹泻;而香连丸联合奥曲肽治疗湿热证CID 及附子理中丸联合奥曲肽治疗脾肾阳虚证CID，均较单独应用奥曲肽治疗在改善患者体力状态(增加KPS 评分)、提高有效率、缩短腹泻持续时间等方面均具有优势。

根据本试验结果，对于年龄较轻、化疗次数较少、KPS 评分较高的患者，辨证可能以实证即湿热证为多见，在常规治疗基础上给予清热利湿药物香连丸等可增加疗效;对于年龄较大、化疗次数多、KPS 评分较低的患者，辨证可能以虚证即脾肾阳虚证为多见，在常规治疗基础上给予温补脾肾药物附子理中丸等可增加疗效。本研究还存在一定局限性，仍需进一步大样本、多中心的临床试验证实。

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