彭华生，许婷媛，常彬宾，孙 瑛，钟景烨，赵 涛，梁国君，李力力，余开选

有关慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）的流行病学研究显示， 老年人群的发病率约为1.5%， 其中约有20%～30%的患者合并有慢性阻塞性 肺 疾 病 （chronic obstructive pulmonary disease,COPD）[1]。 β 受体阻滞剂在CHF 治疗中的作用已经得到肯定，但由于β 受体阻滞剂可能引起支气管痉挛和气道反应性增高，故用于CHF 合并COPD 治疗目前尚存在争议，尤其在高龄老年人群中的获益及安全性不明确。本研究观察比索洛尔对年龄≥80 岁CHF 合并COPD 患者心肺功能影响，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选择2012 年10 月～2014 年2 月我院收治的CHF 合并COPD 患者为研究对象，共160 例，男154 例，女6 例，年龄80～96 岁，平均88.5岁。 排除合并肿瘤、急慢性肾功能不全、严重肝功能损伤、哮喘、免疫系统疾病。 根据患者的住院顺序编号， 采用随机数字表法分为常规组和比索洛尔组。两组年龄、性别比、NYHA 心功能分级及肺功能分级等比较无显著差异（P ＞0.05）。 本研究已详细向患方进行告知，并签署知情同意书，并经过医院伦理委员会审查批准。

1.2 治疗方法 所有患者均根据病情需要进行常规治疗，包括持续低流量吸氧、解痉、抗炎、祛痰、平喘、扩冠、利尿、正性肌力药物以及使用ACEI/ARB等。 患者在接受常规治疗时，在病情允许的情况下停用β 受体阻滞剂4 w。经过4 w 洗脱期后，常规组给予吸氧、抗炎、解痉平喘、化痰、扩冠、利尿、强心等治疗；比索洛尔组在常规治疗基础上联用富马酸比索洛尔片（康忻， 德国默克公司， 批准文号：H20100678），每日晨起口服1 次，起始剂量为1.25 mg，2 w 后剂量加至2.5 mg，4 w 后剂量加至5 mg， 再4 w 后继续将剂量加至7.5 mg。 如果治疗期间患者收缩压＜90 mmHg 或心率＜45 次/min，则将比索洛尔剂量降低到本次增加剂量前的剂量继续治疗。

1.3 观察指标 分别在治疗前和治疗后3、6、10个月, 检测患者心肺功能, 包括：FEV1、FVC、FEV1/FVC、VC、LVEF、LVEDD、LVESD、HR、BNP、6min 步行距离。 肺功能测定使用美国麦加菲肺功能测定仪； 心脏彩超采用美国GE 公司VIVID7Dimension彩色多普勒超声诊断仪， 探头频率1.7～5.0 MHz；抽清晨静脉血，采用定量法（Triage Meter 型干式快速荧光定量仪， 美国Biosite 公司） 测定血浆BNP浓度。

1.4 统计学处理 应用SPSS12.0 软件进行统计学分析，计量资料以表示，组内多个均数比较采用方差分析，两组比较采用t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后肺功能比较 比索洛尔组服用比索洛尔剂量7.5 mg 时，2 例因血氧饱和度＜90%，将剂量降至5 mg 症状缓解； 在随访至3 个月时，1例血氧饱和度＜90%， 将比索洛尔剂量降至5 mg 后症状缓解；在随访3、6、10 个月时，比索洛尔组和常规组分别与治疗前比较，肺功能各指标无显著性差异（P ＞0.05），两组同期比较肺功能亦无显著性差异（P ＞0.05，表1）。 提示高龄患者，服用常规剂量（5～7.5 mg）对肺功能无明显影响。

2.2 两组治疗前后心功能比较 随访至3 个月时， 比索洛尔组BNP 及6 min 步行距离和常规组BNP 较治疗前比较有显著改善（P ＜0.05）；随访至6、10 个月时，比索洛尔组BNP、LVEF、6 min 步行距离、HR、LVEDD 和常规组BNP、LVEF、6 min 步行距离、HR 分别与治疗前比较有显著改善（P ＜0.05）。随访至6 个月时，与常规组同期比较，比索洛尔组BNP、LVEF、6 min 步行距离、HR 改善更显著 （P ＜0.05）；随访至10 个月时，比索洛尔组BNP、LVEF、6 min 步行距离、LEVDD、HR 比常规组改善更显著（P ＜0.05）。 见表2。

2.3 死亡率 随访至3 个月， 比索洛尔组2 例因肺部感染呼吸衰竭死亡；随访至6 个月，比索洛尔组1 例因脑出血死亡，常规组2 例因肺部感染呼吸衰竭死亡、1 例因心肌梗死死亡；随访至10 个月，比索洛尔组3 例因肺部感染呼吸衰竭死亡， 常规组3例因心衰死亡，1 例因肺部感染呼吸衰竭死亡。两组在整个治疗过程中死亡率无显著差异（P ＞0.05）。

3 讨论

比索洛尔是一种高选择性的β1 肾上腺受体拮抗剂， 对支气管和血管平滑肌的β1 受体有高亲和力， 对支气管和血管平滑肌以及调节代谢的β2 受体仅有很低的亲和力，因此，通常不会影响呼吸道阻力和β2 受体调节的代谢效应， 但在超出治疗剂量时仍具有β1 受体选择性作用。 本研究发现，在治疗初期及随访3、6、10 个月时， 两组与治疗前比较肺功能无显著性差异（P ＞0.05），提示高龄患者，服用常规剂量比索洛尔对肺功能无明显影响。 Mitja Lainscak 等[2]研究表明，比索洛尔在达到最大治疗剂量后随访4～6 w 发现，肺功能指标FEV1较治疗前比较有明显提高，与卡维地洛组比较其改善有显著性差异。然后Nathaniel 等[3]研究发现，使用比索洛尔随访4 个月后， 与安慰剂组比较FEV1明显降低，但FVC 及VC 无明显变化。但来自Cochrane Library 分析认为，长期使用β 受体阻滞剂对COPD 患者是安全的[4-5]。

比索洛尔通过阻滞心脏β 受体而降低机体对交感肾上腺素能活性的反应，引起心率减慢、心肌收缩力降低，从而降低心肌氧耗量。 此外β- 受体阻滞剂也可通过降低血浆肾素活性，使肥厚的心肌逆转，降低室壁张力，增加心室顺应性[6]。 在本研究中，随着治疗时间的延长，两组心功能各项指标均有显著好转，两组同期比较，随访至6 个月后，比索洛尔组的BNP、LVEF、6 min 步行距离、LVEDD、HR 改善更显著，提示比索洛尔组心功能改善更显著。 比索洛尔除了以上作用外，研究还发现，长期使用β- 受体阻滞剂可以通过改善心脏瓣膜反流而提高左心室射血功能，从而改善患者心脏功能，随着年龄增高， 心脏瓣膜关闭不全等瓣膜疾病发病率不断增高，选择β 受体阻滞剂治疗更加不容忽视[7-8]。

综上所述，大于80 岁的高龄患者，服用比索洛尔对肺功能无明显影响，安全性高，长期使用可明显改善患者心功能，提高生活质量。 随访10 个月期间， 两组全因死亡率及心肺原因死亡率无差异，说明比索洛尔未增加患者死亡风险。 由此推测，随着治疗时间的延长，心功能逐渐改善，与常规组比较，死亡率应会出现下降趋势， 故我们将继续随访，观察患者长期获益情况。

表1 两组治疗前后肺功能变化（n =80）

表2 两组治疗前后心功能变化（n =80）

[1] Hawkins NM, Petrie MC, Jhund PS. Heart failure and chronic obstructive pulmonary disease： diagnostic pitfalls and epidemiology[J]. Eur J Heart Fail, 2009,11：130-139.

[2] Mitja Lainscak, Matej Podbregar, Dragan Kovacic, et al.Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease：a randomized trial[J] .Respiratory Medicine ,2011,105：44-49.

[3] Nathaniel M Hawkins, Michael R MacDonald, Mark C Petrie, et al. Bisoprolol in patients with heart failure and moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease： a randomized controlled trial[J]. European Journal of Heart Failure, 2009, 11：684-690.

[4] Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE, et al. Cardioselective beta blockers for chronic obstructive pulmonary disease： a meta-analysis[J]. Respir Med,2003,97：1094-1101.

[5] Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Database Syst Rev,2005,4：CD0035-66.

[6] Min Pu, Zhaohui Gao, Daniel K. Effects of early, late, and long-term nonselective β-blockade on left ventricular remodeling,function, and survival in chronic organic mitral regurgitation[J].Circ Heart Fail,2013,6(4)：755-762.

[7] Tsutsui H，Spinale FG, Nagatsu M. Effects of chronic beta-adrenergic blockade on the left ventricular and cardiocyte abnormalities of chronic canine mitral regurgitation[J]. Clin invest, 1994,93：2639-2648.

[8] Ahmed MI, Aban I, Lioyd SG. A randomized controlled phaseⅡb trial of beta (1)-receptor blockade for chronic degenerative mitral regurgitation[J].Am Coll Cardiol,2012,60：833-838.