潘淑媛

·综述·

治疗性疫苗的研发进展

潘淑媛

治疗性疫苗能够改善及增强对疫苗靶抗原的摄入、表达、处理、呈递, 激活免疫应答, 唤起机体对靶抗原的免疫应答能力, 诱导已患病患者机体免疫应达, 达到清除病原体或异常细胞, 从而治愈疾病的作用。目前, 治疗性疫苗包括蛋白质复合重构治疗性疫苗、基因治疗性疫苗及细胞治疗性疫苗三大种类, 并在艾滋病、慢性乙型肝炎、肿瘤等多种疾病领域取得了较大的进展。

治疗性疫苗；免疫应答；研究进展

传统意义上的疫苗是在健康人体中激活特异性免疫应答, 促使机体产生特异性抗体及细胞毒性T淋巴细胞, 从而达到预防疾病的发生。但是, 传统疫苗重在预防, 而对已发病的个体则不能诱生免疫性应答, 也无法抵御疾病的发生。

治疗性疫苗是近几年建立并发展起来的新的免疫治疗概念, 它通过改善及增强对疫苗靶抗原的摄入、表达、处理、呈递, 激活免疫应答, 唤起机体对靶抗原的免疫应答能力,达到诱导已患病个体的特异性免疫应答, 从而实现清除病原体或异常细胞, 治愈疾病的作用［1］。目前, 治疗性疫苗在临床已得到越来越多的关注。本文就治疗性疫苗的研究进展情况进行简要探讨。

1 治疗性疫苗的种类

目前, 正在研究的治疗性疫苗主要有蛋白质复合重构治疗性疫苗、基因治疗性疫苗及细胞治疗性疫苗等三种。

蛋白质复合重构治疗性疫苗是从三个方面开展对必需的靶抗原的结构或组合, 从而达到重新唤起患者功能性免疫应答的目的。一为在蛋白质水平上进行修饰, 二为在结构或构型上加以改造, 三从组合上以多蛋白的复合及多肽偶联等形式加以改造。

基因治疗性疫苗是通过将编码抗原质粒直接导入机体组织中, 在注射局部表达这种抗原, 达到诱生抗原特异性体液及细胞免疫应答。基因治疗性疫苗是从体内表达抗原, 并通过在空间构象, 在抗原性上更接近于天然抗原；基因治疗性疫苗可模拟体内感染过程及天然抗原的呈递过程；可诱生抗体特异性免疫应答；便于操作及改造, 且生产周期短, 具有一定的经济实用性［2］。

细胞治疗性疫苗是肿瘤治疗性疫苗设计的热点, 如肿瘤细胞和树突状细胞疫苗。肿瘤细胞中含有广谱肿瘤抗原, 但目前仍缺乏协同刺激分子, 以识别并激活免疫细胞, 如果通过使各种辅助分子修饰肿瘤细胞或树状细胞, 可以有效增强细胞治疗性疫苗的免疫原性, 从而达到治疗的目的。

2 治疗性疫苗的研究现状及进展

目前, 治疗性疫苗已在艾滋病、慢性乙型肝炎、肿瘤等多种疾病领域取得了较大的进展, 世界上首个肿瘤治疗性疫苗已在古巴研制成功, 并于2008年上市；我国拥有自主知识产权的乙肝免疫复合物型治疗性疫苗已进入Ⅲ期临床研究。

2.1 肿瘤治疗性疫苗 肿瘤治疗性疫苗通过激发患者的自身免疫性反应从而发挥其抗肿瘤的作用, 具有特异性强、毒性低、可产生持续疗效等作用。

淋巴瘤治疗性疫苗自第Ⅰ期临床观察以来, 已有20余年的时间, 但其Ⅲ期观察结果仍没有取得令人满意的临床疗效, 目前尚在研究, 并不断改善中, 目前正通过抗原传递的优化、展现, 加强抗肿瘤T细胞功能等策略改善其临床疗效。宫颈癌的发生是由于机体感染了人乳头瘤病毒(HPV), 其治疗性疫苗主要有多肽疫苗、树突状细胞疫苗、重组蛋白疫苗、重组牛痘病毒疫苗等, 部分疫苗已处于第Ⅰ期、第Ⅱ期临床观察中。上皮生长因子(EGF)及其受体已成为抗肿瘤的新靶标, 此外, 它还参与了恶性肿瘤的细胞生理。EGF治疗性疫苗的研究在古巴取得了较大的进展, 且已通过Ⅲ期临床观察, 并在延长晚期现癌患者的生存期, 减轻副反应等方面取得了较好的效果。

在肿瘤治疗性疫苗的研究中, 采用抗原特异性免疫疗法及针对DR5抗体进行治疗的方式治疗晚期癌症、溶瘤病毒疗法等也在研究中。

2.2 病毒性疾病治疗性疫苗 近几年, 在慢性感染性疾病,如乙型肝炎、丙型肝炎的治疗性疫苗也取得了较大的突破。乙型肝炎免疫治疗, 尤其是可消除免疫耐受, 加强特异性应答的治疗性疫苗研究在临床上取得了较大的进展；近几年,我国丙型肝炎的治疗性疫苗研究中, 一种通过采用多表位嵌合抗原的方法, 获得了具有高覆盖面的多细胞免疫抗原, 可以有效杀灭感染丙型肝炎病毒的细胞, 这也是目前处于国际同类产品前列的研究；还有一种新的载体HCV治疗性疫苗,它是基于高度减毒的痘病毒株MVA的T细胞诱导的治疗性疫苗, 目前正在观察不同免疫程度的效果。

2.3 AIDS治疗性疫苗 目前, 挪威科学家正在研究HIVp24样多肽治疗性疫苗, 其通过活化皮肤树突状细胞而诱导免疫反应；除此之外, 科学家还尝试采用重叠的HIV多肽融合表达, 运用树突状细胞的免疫疗法及一些新药物结合有维生素D3的巨噬细胞活化因素。

综上所述, 治疗性疫苗的研究历史还比较短, 仍有许多问题正在不断探索当中, 相信随着研究的不断深入, 具有潜在经济及社会效益的治疗性疫苗的研发成功, 将会使越来越多的人们受益。

［1］ 游丹, 刘舒媛, 杨昭庆.治疗性疫苗应用于慢性/感染性疾病治疗的研究.中国医药科学, 2012, 2(9):151-155.

［2］ 易学瑞, 袁有成, 孔祥平.治疗性乙肝疫苗研究新进展与新策略.中国药师, 2009(9):1211-1213.

2014-06-25］

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