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rhPDGF凝胶治疗神经性糖尿病足疗效和安全性系统评价

2014-09-27曾芳馨彭祖江达州市中西医结合医院内分泌科四川达州635000

局解手术学杂志 2014年4期
关键词:溃疡面神经性糖尿病足

曾芳馨,彭祖江,田 源 (达州市中西医结合医院内分泌科,四川达州 635000)

糖尿病足是一种糖尿病的常见慢性并发症,治疗困难,是国内外非外伤因素致截肢的主要病因[1]。糖尿病足根据主要病理生理机制可大致分为血管性、神经性及混合型。其中,神经性糖尿病足溃疡以周围神经病变为主,外周血管病变不明显或较轻微[2]。神经性糖尿病足的特点是愈合缓慢,对传统的治疗手段(清创、减压、抗感染)反应差[2]。近年来,生长因子制剂为糖尿病足的治疗带来了新希望。血小板富含多种生长因子[3-5],其中,血小板源性生长因子(PDGF)具有促成纤维细胞生长的作用,并可刺激其他细胞因子如IGF、成纤维细胞生长因子的释放,促进肉芽组织生成,在伤口愈合中发挥了重要作用[6]。重组人血小板源性生长因子(rhPDGF,Becaplermin,Regranex)在20世纪80年代开始应用于慢性压力性溃疡的治疗,后来逐渐用于糖尿病性慢性溃疡的治疗,并展现了一定的疗效[7-12]。本文系统评估近年来有关rhPDGF在神经性糖尿病足中的临床研究,全面详细地分析rhPDGF对神经性糖尿病足的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准:①研究类型,随机对照临床试验(RCT),语种及发表类型不限;②研究对象,糖尿病足患者,病变以神经病变为主,有较好的血液供应。③干预措施,入组前对坏死组织多的病人行外科清创术,均给予标准治疗如清除坏死组织、溃疡面的清洁和湿敷,卧床减轻患处压力等,在此基础上,试验组使用PDGF凝胶治疗,对照组采用或不采用与PDGF包装相似的安慰剂。④包括如下结局指标,主要结局指标有溃疡面完全愈合率,次要指标有溃疡面完全愈合需要的时间,溃疡面缩小的面积(面积用溃疡面最大的长和宽的乘积来计算)等。

排除标准:①病例中有非糖尿病性足溃疡者;②研究中没有设阴性对照者;③失访率超过20%的临床研究;④回顾性的研究。

1.2 检索策略

检索策略见表1,所有检索更新至2014年1月25日。

表1 检索策略

1.3 统计学分析

采用Cochrane协作网RevMan 5做Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量;计量资料采用加权均数差(WMD),各效应量均以95%可信区间(CI)表示。根据可能出现的异质性因素进行亚组分析并采用χ2检验分析各研究间的异质性。当亚组内各研究间有统计学异质性(P≤0.1,I2≥50%),采用随机效应模型进行Meta分析;否则采用固定效应模型。如异质性源于低质量研究,则进行敏感性分析。如亚组只含一项研究仍采用RevMan分析相同的统计量。用漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价

初检出可能相关文献611篇。通过阅读文题、摘要及全文,排除不符合纳入标准的文献606篇(表1)。最终纳入5个RCT[8-12],其中1篇文献未找到全文,但所需数据可从同一作者的1篇综述中提炼[9];另有1篇文献的具体数据来自1篇综述性的文章[12]。各研究例数最多者382例,最少者113例,共965例神经性糖尿病足患者。各研究试验期为糖尿病足创面痊愈或最多20周。糖尿病患者平均年龄在58~61岁,包括1型或2型糖尿病患者,年龄在19岁以上,在下肢远端至少有一处慢性溃疡,根据IAET分级标准在Ⅲ,Ⅳ级,在入组前至少持续了8周,足溃疡处没有明显的感染,或有感染但是在纳入前感染已经控制,所有病人下肢血液供应可(采用了经皮氧分压测定大于或等于30 mmHg,和/或踝肱指数大于或等于0.7,和/或踝动脉压大于或等于70 mmHg,和/或拇趾动脉压大于或等于30 mmHg)。本研究纳入的研究,A级0篇、B级5篇、C级0篇。各研究试验组与对照组基线相似性较好(表2、表3)。

表2 纳入研究的基线资料

表3 纳入研究方法学质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 糖尿病足的愈合率 5个研究[8-12]均报告了试验组和对照组糖尿病足愈合的情况,共计965名糖尿病患者,其中rhPDGF组共528例,对照组437例。各研究间无异质性(P=0.11,I2=46.2%),故采用固定效应模型分析。结果显示 rhPDGF组糖尿病足治愈率为45.8%,高于对照组的33.6%[RR 1.36,95%CI(1.16,1.59)],说明 rhPDGF 治疗糖尿病足疗效更佳(图1)。4 个研究[8,10-12]分析了 rhPDGF 100 μg/g 治疗组与对照组对比的情况,各研究间无异质性(P=0.21,I2=33.0%),故采用固定效应模型分析,结果显示rhPDGF 100 μg/g组糖尿病足的治愈率高于对照组[RR 1.36,95%CI(1.16,1.61)](图2)。有2个研究[8-9]分析了30 μg/g rhPDGF治疗组的治愈率,两研究间有异质性(P=0.02,I2=80.1%),故采用随机效应模型分析,结果显示rhPDGF 30 μg/g组糖尿病足的治愈率与对照组无差异[RR 1.32,95%CI(0.66,2.63)](图3)。另外,有1 个研究中[8]比较了 rhPDGF 两种不同剂量(100 μg/g 对比 30 μg/g)的治愈率,100 μg/g组(123 例)治愈率高于 30 μg/g组(132 例),治愈率分别为50%和36%,作者没有做统计分析。

图1 不同研究中rhPDGF组(100 μg/g及30 μg/g)与对照组比较糖尿病足治愈率Meta分析结果

图2 不同研究中rhPDGF组(100 μg/g)与对照组比较糖尿病足治愈率Meta分析结果

图3 不同研究中rhPDGF组(30 μg/g)与对照组比较糖尿病足治愈率Meta分析结果

2.2.2 糖尿病足愈合时间 Wieman等[8]研究中描述了35百分位数的足溃疡愈合时间,其中试验组为86 d,对照组为127 d。d’Hemecourt等[11]研究中报道了25百分位数的足溃疡愈合时间,其中试验组85 d,对照组141 d。Hardikar等[10]研究中足溃疡愈合时间分别为试验组57 d,对照组96 d,但没有描述具体百分位数。另外,Steed等[9]的报道rhPDGF组愈合时间较对照组少30~40 d,但没有具体的描述。而第5个研究中没有提及各组间的治愈时间。由于各个研究均没提供愈合时间的足够信息,本研究没有进一步综合分析(表4)。

表4 其他疗效指标的变化情况

2.2.3 创面减小的程度 在 Steed等[9]的研究中,rhPDGF治疗组,溃疡面中位缩小程度高于对照组(98.8%vs 82.1%),但差异没有统计学意义。d’Hemecourt等[11]的研究中,rhPDGF治疗组溃疡面中位缩小程度也高于对照组(87%vs 62%),差异也没有统计意义。Hardikar等[10]也报道了在试验的第10周溃疡面缩小的平均面积在试验组好于对照组(58%vs 26%)。其他2个研究没有报道溃疡面的缩小情况。因数据不全、异质性大,本文未做综合分析。

2.2.4 复发情况 Wieman等[8]对患者3个月的随访发现,干预组复发率为30%,但没有提到对照组复发情况。Steed等[9]的研究中,rhPDGF组复发率为26%,平均时间为8.6周,而对照组复发率为46%,平均时间为8.5周。其他研究没有报道复发的情况。因为数据不全,没有进行Meta分析。

2.2.5 药物不良反应发生率 4个研究[8-11]报道了不良反应的情况,总的用药后不良反应率,大于50%。不良反应主要包括蜂窝组织炎、骨髓炎、水肿、疼痛、感染、大疱疹、皮肤功能紊乱、皮肤溃疡、流感样症状、心肌梗死等。上述不良反应发生率在每个研究中治疗组和对照组之间均没有差异,从而考虑与足溃疡和患者的基本情况有关,而与rhPDGF无关。有2个研究报道了11例死亡病例。死亡率在各组间没有差异,均不考虑与使用rhPDGF有关。本研究中纳入的3个研究[9-11]报道了至少出现1个不良反应的发生率,经Meta分析显示该不良反应发生率在试验组和对照组没有差别[RR 0.88,95%CI(0.7,1.09)]。

2.2.6 与其他新药的比较 另有2篇临床随机对照研究分析了rhPDGF凝胶和其他新药治疗糖尿病足的疗效。Niezgoda等[7]的前瞻性、多中心、临床随机对照试验,随机使用OASIS(猪小肠黏膜下提取的无细胞生物成分)加标准治疗(50例)或rhPDGF(Regranex Gel)加标准治疗(48例),随访12周后,OASIS治疗组49%(18/37)患者治愈,rhPDGF组28%(10/36)患者治愈(P=0.055)。OASIS组平均治愈时间为67 d,而rhPDGF组为73 d,差异没有统计意义。d’Hemecourt等[11]比较了羟甲基纤维素钠水性凝胶(NaCMC gel,70例)和rhPDGF(34例)的疗效。结果显示NaCMC gel组治愈率为36%(25/70),而rhPDGF组为44%;NaCMC gel组愈合时间为 98 d,rhPDGF(100 μg/g)愈合时间为85 d,均较对照组高,但差异没有统计学意义。

3 讨论

综合有限的资料,本系统评价显示,在传统治疗的基础上加用rhPDGF凝胶可以明显提高糖尿病足的治愈率,其效能与剂量有关,100 μg/g的凝胶效果显著,而30 μg/g的凝胶效果欠佳。应用rhPDGF凝胶可以明显缩短愈合时间,增加溃疡面的愈合程度。本研究还检索到了其他的用于治疗糖尿病足的药物,如OASIS,NaCMC凝胶,但是相关的研究均只有1篇。研究结果显示rhPDGF凝胶的疗效好于或不逊于这2种药物。此外,rhPDGF凝胶没有显示出明显的不良反应。

本系统评价纳入的研究总体质量较高,所有的研究均为随机对照试验,4篇文献提到了盲法,其中3篇对盲法的措施做了描述,4篇文献提到了失访率,并做了ITT,但所有研究均未提及分配隐藏。各研究试验时间较长,所有研究都随访了20周。另外,这些研究中干预组和对照组间患者的年龄、溃疡面大小、深度、溃疡持续时间、患肢的血供、溃疡处的感染情况等基线情况一致性良好,保障了研究结果的可靠性。

纳入的文献尚存在一些局限性。①所纳入的研究均未详细描述随机方法及分配隐藏,2篇研究没有采用盲法,1篇研究没有提及失访率,这些缺陷会在一定程度上影响试验结果。②随访时间尽管有20周,相对较长,但不足以观察rhPDGF长期的副作用,如肿瘤的发生率等。④纳入研究数目有限,且仅限于美国及印度的人群,缺乏中国及其他国家糖尿病患者的研究,故该结果是否具备普遍性,尚需进一步明确。

总之,本系统评价显示rhPDGF凝胶治疗神经性糖尿病足有一定的疗效,但效果不是非常明显。短期应用rhPDGF无明显不良反应,其长期应用不良反应如对肿瘤的影响目前还不清楚。鉴于糖尿病足发病率的增加及危害的严重性,其他生长因子制剂亟待研发及临床推广。

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