刘婧??付小梅??吴建华??黄潇??关志宇

[摘要] 阿尔茨海默病（AD）称为老年性痴呆，为一种神经退行性疾病，常发于老年人中，且给生活带来巨大困扰。本文通过查阅近些年来国内外文献，对多靶点分子治疗阿尔茨海默病进行综述，为今后开发新型治疗阿尔茨海默病的药物提供依据与参考。

[关键词] 阿尔茨海默病；多靶点；研究进展

[中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2014）14-20-06

阿尔茨海默病（alzheimers disease，AD）称为老年性痴呆，为一种神经退行性疾病，常发于老年人中。其临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能，并最终导致死亡[1]。其患病率随年龄增高而不断增加，在65岁以上人群中约为5%，在85岁以上人群中则上升至20%。目前世界上患有此患者数约有3600万并随着人口老龄化的到来迅速增长，预计2030年达到6570万，2050年则达到1.15亿。作为全球人口第一大国，我国已经进入不可逆转的老龄化社会。截至2008年底，中国60岁以上老年人口数量超过1.68亿。根据老年人口总量及发病率预测，中国目前患有阿尔茨海默病患者接近1000万人，占亚太地区的40%，占世界约1/4，已经成为全球阿尔茨海默病第一大国[2]。此病严重影响老年人独立生活能力，需要长期的护理和看护，消耗大量的人力、财力和物力，给社会发展带来沉重的经济负担，因此积极的治疗并防止阿尔茨海默病的发生和发展具有重要的社会意义。

1 AD治疗药物的研究现状及趋势

AD是一种多病机异质性疾病，其成因除了同脑内胆碱水平的降低相关外还同β样淀粉蛋白（Aβ）的聚集、氧化应激、钙离子水平失调、金属离子水平的异常增高、以及中枢神经炎症等多种因素相关[3]。目前临床上用于治疗AD的药物可以分为两种类型：一是以提高脑内胆碱水平为目的的乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂，上市的药物有四个分别为多奈哌齐（Donepezil）、他克林（Tacrine）、利伐司替明（Rivastigmine）以及加兰他敏（Galanthamine）；

另一类是以拮抗NMDA受体为目的的受体拮抗剂，美金刚（Memantine）（图1）。这些药物虽然能一定程度上缓解AD的症状，但不能从根本上阻止病情的进一步发展，达到有效的AD治疗效果[4]。

随着AD病理机制研究的不断深入，发现AD的发生和发展不是简单的单一因素引起，有着极其复杂的生理和病理机制，而目前针对单一靶点的单靶点药物往往只能调控疾病的某一个途径不能从根本上抑制AD的病理进程。因此，寻求能同时作用于疾病多个相关靶点的多靶点治疗药物成为AD药物研究的新方向。

图1 目前上市的AD治疗药物

目前多靶点的实现途径多为药物组合方式，即将几种作用于不同靶点的药物一起应用，联合用药达到多靶点目的，但这种用药方式常常由于药物彼此间的相互作用，影响其药效和药物的代谢从而产生不良反应。如果能把多个药物的作用集中在一个分子上，就可以避免这种联合用药引起的不良反应，而这种实现这一途径的方法我们通常称为多靶点设计方法。该设计方法即把具有不同活性的分子片段通过共价键连接构成一个全新的分子，通过各个片段对靶点的作用从而发挥多靶点作用。目前针对AD多靶点药物的设计，常常是将具有胆碱酯酶抑制活性、抗Aβ聚集作用、抗氧化作用、调节金属离子和钙离子平衡、抑制单胺氧化酶活性等具有单靶点作用的分子片段，通过不同的组合，得到针对多个靶点的单一分子[5]。

2 具有胆碱酯酶抑制剂活性多靶点化合物

乙酰胆碱酯酶抑制剂是应用于临床的最早的药物，它的应用是基于AD发病的“胆碱能”假说，即AD患者的发病是由于脑内胆碱水平降低引起的，抑制水解胆碱的AChE则可以改善AD发病症状从而缓解病情。目前临床上应用最为广泛且较为有效的AD治疗药物，多为AChE抑制剂，因此，在多靶点化合物设计中，常常保留这一活性，然后连接一个具有其他活性的结构片段，设计成为多靶点分子。

2.1 具有抑制MAO和AChE活性的化合物

单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）是一种黄素酶，根据对底物的专一性和抑制剂的敏感性分为A和B两种亚型[3]。通常，抑制剂MAO-A用于抗抑郁和抗焦虑的治疗，而抑制MAO-B则被用于帕金森的治疗[4]。但近期研究发现抑制单胺氧化酶，对AD的治疗也有着积极的作用，抑制MAO-B可以降低对脑内胺类神经递质的氧化，减少由此产生的自由基引起的神经损伤，而抑制MAO-A则可以改善AD患者常由于认知下降导致的精神抑郁症状，进一步提高患者对精神愉悦的需求，同时，有报道指出同时的抑制单胺氧化酶和胆碱酯酶也能阻止Aβ的产生和聚集进一步减缓疾病的发展[5-6]。雷沙吉兰（Rasagiline）是临床上应用较为广泛的选择性MAO-B抑制剂。利伐司替明的氨基甲酸酯片段被Bica等[6]引入至雷沙吉兰的苯环中，因此得到一类新茚类化合物，这一系列化合物能够同时使这两个酶活性得到抑制。其中化合物1（TV3326）是它们中最潜在的药物分子，能很好的抑制AChE和MAO-B，并且化合物被代谢后，得到的2个代谢物，分别为代谢物2（TV3294）与3（TV3218），这2个代谢产物依然可以作为MAO和AChE抑制剂，能继续发挥AD治疗作用。

同样的，I.Bolea等[7]则利用AChE抑制剂多奈哌齐的苄基哌啶结构和已知的MAO抑制剂4的吲哚丙炔胺结构相连接，设计合成了一系列新的化合物作ChE/MAO双重抑制剂。其中化合物5做为最潜在的多靶点抑制剂，显示出了最好的MAO活性（MAO-A IC50=5.2nM；MAO-B IC50=43nM）和中等强度的ChE抑制活性（BuChE IC50=0.35μM；AChE IC50=0.46μM）。endprint

2.2 具有钙离子拮抗作用和抑制AChE作用的化合物

脑内钙离子异常增高常常导致的神经细胞毒性。J.Marco-Contelles等[8]将具有钙离子拮抗作用的尼莫地平同具有ChE抑制剂作用的他克林巧妙的将结构融合起来构成一系列新化合物。这些化合物表现出了应有的ChE抑制作用，同时由于其结构的融合使得具有能同时作用于乙酰、丁酰胆碱酯酶的他克林表现出了对AChE的选择性。它们中化合物6表现出了最强的AChE抑制活性和选择性（AChE：IC50=45nmol/L，BuChE：IC50>10000nmol/L），同时，在H2O2诱导的神经细胞损伤中，对比尼莫地平能显著地改善细胞生存率，为潜在的多靶点AD治疗分子。

2.3 具有抑制AChE和5-羟色胺转运体活性的化合物

AD患者在发病过程中常常伴有抑郁症状，5-羟色胺转运体（serotonin transporter，SERT）抑制剂作为抗抑郁症状药物的一种。Kogen[9]等把具有选择性抑制活性的5-羟色胺氟西汀（Fluoxetine）和乙酰胆碱酯酶抑制剂的利伐司替明中共有结构——甲乙胺基甲酸酯进行骈合，得到化合物7，其抑制活性为：SERT IC50 =6nmol/L，AChE IC50=14nmol/L。

2.4 具有抑制AChE和抗氧化活性的化合物

氧化损伤在老年痴呆症患者出现神经元及病理变化的极早期就在易感神经元中出现。很多氧化应激标志物在神经缠结还未形成之前就已经能被检测到。这说明降低脑内氧化损伤可以提前的预防和延迟AD发生和发展。Rosini等[10]采用“连接法”，将他克林通过不同长度的烷基链同抗氧化剂硫锌酸（Lipoic acid）连接起来设计、合成了一系列化合物，其中化合物8表现出了最好的AChE抑制活性其IC50达到0.25nmol/L，且保留了硫锌酸的抗氧化活性，是一类较为成功的具有抗氧化作用和抑制AChE活性的双靶点化合物。

Maria等[11]将Memoquin的苯醌结构并和硫锌酸进行骈合，得到了新化合物9，其中Memoquin有抑制Aβ聚集和AChE等药理活性。该化合物对AChE的抑制作用达到0.1～0.19μmol/L，并且对牛心脏亚线粒体表现出抗氧化作用。

Rodriguez等[12]用不同长度的烷基链连接具有抗氧化作用的褪黑素（Melatonin）和他克林，最终合成一系列化合物他克林-褪黑素杂合分子。其中连接链为6个亚甲基的化合物10对AChE的抑制作用达到8pmol/L，且对AChE的选择性是BuChE的1000倍。同时，该化合物还表现出了比水溶性维生素E（Trolox）强2.5倍的自由基清除作用。

房雷等[13]以氧化应激应激假说为基础，通过将抗氧化剂阿魏酸同他克林连接起来，设计、合成了一系列他克林-阿魏酸化合物。其中化合物11的ChE抑制活性均达到了个纳摩尔级（AChE IC50=4.4nM；BuChE IC50=6.7nM）。此外该化合物在体外氧自由基吸收能力测试中表现出了良好的抗氧化能力。

2.5 具有抑制AChE和激动M1受体活性的化合物

占诺美林（Xanomeline）是M1受体激动剂，其作为甲基哌啶类衍生物，能对M2-5受体有选择性，且易透过血脑屏障。乙酰胆碱与M1受体结合后常常可产生一系列生物效应。Lei等[14]将他克林用不同的烷基胺或酰胺链将其连接，得到新的化合物，分别为12和13。经过药理实验验证表明，其抑制AChE的活性（pIC50=7.36～8.21）和他克林活性（pIC50 =7.34）类似。其抑制活性随着连接链长度的增长而不断增加，并对AChE选择性也优于他克林对其的选择性。其中AChE抑制活性最好的化合物为13，同时运用在大鼠脑损伤模型中揭示这类化合物能够激动M1受体，因此可以作为多靶点分子。

2.6 具有抑制AChE和拮抗M2受体活性的化合物

M2受体可以反馈性调节中枢胆碱能神经释放乙酰胆碱（ACh），因此拮抗M2受体可提高患者脑内的ACh水平。Elsinghorst等[15]用含酰肼的链连接具有M2受体拮抗作用的三碘季铵酚和他克林，得到2个化合物，分别为14、15。药理研究表明，这类化合物抑制M2受体的能力远远高于先导化合物，并且对于AChE的抑制作用也非常强，其活性控制在纳摩尔水平。为很好的多靶点分子，其中化合物15是其中活性最好的化合物。

2.7 具有抑制以及神经保护作用的AChE活性的化合物

Arce等[16]将L-谷氨酸作用于AChE的药效团，其中主要是ω-苄基哌啶基团作用部位为AChE的CAS；氨基酸N-保护基团结合于AChE的PAS；甲酸正己酯基团作为增加化合物血脑屏障透过率。药理检测结果表明，AChE的活性被这些化合物抑制，其浓度为0.1～5μmol/L之间。

2.8 具有抑制AChE活性和组胺H3受体活性的化合物

H3受体（Histamine 3）拮抗剂同AChE抑制剂一样可以通过不同的作用机制提高脑内乙酰胆碱水平，为了在药理上达到协同作用，因此同时抑制这两个靶点：H3受体和AChE。因此针对AChE晶体的结构，Scott等[17]合成一些新型化合物。药理实验表明，化合物16对于AChE、组胺H3的抑制作用均达到了纳摩尔级分别为350nmol/L和0.98nmol/L。

同样的有报道将[18]H3受体抑制剂—17与他克林骈合，合成一系列新化合物，其中化合物—18同时能够对H3受体抑制和AChE起到抑制作用，其抑制活性非常强（乙酰胆碱酯酶：IC50 =2.6nmol/L，H3∶IC50=0.33nmol/L）。

具有哌啶环类结构的化合物常常具有H3受体拮抗活性。Matteo Incerti[19]用烷基链把哌啶环和他克林连接起来，合成得到新型化合物，经过药理实验验证发现，化合物—19表现较好抑制H3受体的作用（pIC50=7.94）以及AChE作用（pIC50=7.88）。endprint

3 具有神经保护、降低肝毒性和ChE抑制活性的多靶点化合物

他克林是第一个上市的ChE抑制剂，由于其严重的肝毒性而被迫下市。但近些年来，其高的ChE抑制能力和低的分子量结构，使得它广泛的应用在多靶点分子设计中。以他克林为模板引入其他活性的分子，几乎成了设计多靶点分子的“金标准”，但这些分子大多在表现出高的活性的同时面临着同样问题，即保留了他克林的肝毒性，一些研究者则从肝毒性出发，引入其他基团消除这种肝毒性，同时发挥如神经保护等有益于AD治疗的活性。

Yihua Zhang等[20]将一氧化氮供体同他克林连接起来，设计、合成了一系列新的他克林衍生物20。这些衍生物体外的ChE抑制活性均达到纳摩尔级，此外在动物实验中发现，具有一氧化氮供体的化合物表现出了明显的认知提高，而不含一氧化氮供体的则没有，说明一氧化氮供体在提高大鼠认知中的重要性。除此之外，这些新的他克林一氧化氮供体衍生物明显的表现出了低的肝毒性对比他克林。接下来他们又同样的，将一氧化氮引入到他克林-阿魏酸衍生物上，设计、合成了一系列新的化合物21，这些化合物同样地降低了肝毒性和提升了大鼠认知能力。

海马长时程增强效应（long-term potentiation，LTP）同记忆和学习有着密切联系，一些含硫基团常常具有具有促进LTP和修复受损的LTP的功能。Yue Wang等[21]将含硫基团同他克林相连接，设计合成一系列硫-他克林衍生物22。这些化合物表现出了个纳摩尔的活性（AChE pIC50=5.76～7.37；BuChE pIC50=6.64～7.04），同时具有保肝和修复过氧化氢造成的神经细胞损伤。

水飞蓟宾是一种是从菊科水飞蓟属植物水飞蓟果实分离得到的黄酮类化合物，能够稳定肝细胞膜，保护肝细胞的酶系统，清除肝细胞内的活性氧自由基，从而提高肝脏的解毒能力。Xinyu Chen等[22]将其同他克林连接起来设计合成了化合物23，活性结果显示化合物的ChE抑制活性别分为53.9nM和49.7nM对AChE和BuChE。此外，23能有效的对抗谷氨酰胺诱导的HT-22神经细胞凋亡，提升肝细胞生存率。体内活性显示，化合物能有效的改善大鼠记忆损伤。

4 多靶点激酶抑制剂

τ蛋白的异常磷酸化是AD中一个重要的环节，过度磷酸化的蛋白导致神经元细胞的死亡。τ蛋白异常磷酸化过程与多个激酶密切相关：例如糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）以及细胞周期依赖性激酶5（CDK5）等。研究发现，神经元纤维缠结（NFT）的增强与过度磷酸化的τ蛋白有关，其中很有可能是由GSK-3β的过度表达有关。另外，如果当CDK5与P35结合之后再被活化，也能过度磷酸化τ蛋白，导致细胞微管不可逆性的损坏，最终导致神经元的死亡。所以CDK5和GSK-3β的抑制有利于AD的治疗。

Anne Beauchard等[23]发现靛玉红衍生物有很好抑制CDK和GSK-3的作用，故此合成一系列的

5位取代的靛玉红类衍生物，经过药理测试发现，化合物——24对于CDK5与GSK-3有强烈抑制作用，其中抑制作用达到6nmol/L和2. 1nmol/L。

同样的，Mourad Chioua等[24]在此基础上合成了一系列的吡唑并吡啶类衍生物作为CDK5和GSK-3抑制剂，并对R1-R5修饰结构。药理活性研究表明，仅化合物25对CDK5和GSK-3有抑制作用（IC50=0.41μmol/L，1.5μmol/L）。

5 结语

综上所述，从以上可以看出，由于AD发病因素较为复杂，单纯的作用一个靶点的单靶点药物已经不能满足目前AD治疗的需要，开发具有能同时作用于多个靶点的多靶点分子已经成为AD药物研究的新方向。通过对AD疾病的研究，从不同方面入手，通过对靶点间的组合和药物拼合原理的应用，可以很好的设计出多靶点分子。总之，多靶点的药物设计方法，是目前设计AD药物的最有效方法，为未来AD的治疗指明了方向。

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（收稿日期：2014-04-19）endprint

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（收稿日期：2014-04-19）endprint