苏淑军 张添松 古健

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，是导致生育期妇女月经紊乱和无排卵性不孕症的最常见原因，在育龄妇女中发病率为6%～10%[1]。PCOS主要的病理生理改变为胰岛素抵抗(IR)和高雄激素血症。典型的临床表现为月经稀发或闭经、不孕、肥胖、及多毛、痤疮等高雄激素血症的临床表现和卵巢多囊样变。PCOS的病因、发病机制至今尚不明确，探索PCOS的病因以及新的治疗靶点是近年生殖内分泌研究的热点。内脂素是2005年由日本学者Fukuhara等[2]在内脏脂肪组织发现的一种脂肪细胞因子，其具有类胰岛素样的降血糖作用。近年多项研究显示，肥胖或糖尿病患者血清内脂素水平明显高于正常健康人群，且随着BMI、血糖的降低，血清内脂素水平下降，胰岛素敏感性增加。本研究比较了PCOS患者与正常对照者血清内脂素水平，并分析其与胰岛素敏感性指标、BMI的相关性，旨在探讨内脂素与PCOS的关系，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2010年4月至2012年1月在我科门诊就诊或入院手术的育龄期患者中，选择23例PCOS患者。PCOS诊断参照2003年10月欧洲人类生殖和胚胎学会和美国生殖医学会(ESHRE/ASRM)在荷兰鹿特丹会议上修订的PCOS诊断标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和(或)高雄激素血症；③卵巢多囊样改变，超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和(或)卵巢体积≥10 ml[3]。符合以上3项标准中的2项者，并排除其他高雄激素病因，如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素的肿瘤等，诊断为PCOS。另选择15例同期在我科因子宫肌瘤或子宫内膜息肉等良性病变入院手术或健康体检者为对照组，入组者月经周期规则，无严重痤疮，超声检查卵巢正常并有规律排卵，性激素正常。所有入组者均签署研究知情同意书。

二、分 组

按照2004年中华医学会糖尿病学分会建议代谢综合征中肥胖的标准，将PCOS组患者分为PCOS肥胖组(BMI≥25 kg/m2)8例和PCOS非肥胖组(BMI<25 kg/m2)15例；对照组分为对照肥胖组7例和对照非肥胖组8例[4]。

三、研究方法

记录受试对象的年龄，并测量其身高、体质量、腰围、臀围，分别计算BMI、腰臀比，其中BMI(kg/m2)=体质量(kg)/身高2(m2)、腰臀比=腰围(cm)/臀围(cm)。所有受试对象均在月经周期第2～5 d(PCOS闭经者于超声检查未见优势卵泡时)清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，离心后取血清，血清分装于2支试管内，其中1管用于检测空腹血糖、空腹胰岛素(FINS)及性激素，另一管置于-70℃低温冰箱中保存，用于血清内脂素的检测。性激素、胰岛素测定采用化学发光法；血糖检测采用氧化酶法。内脂素检测用ELISA方法(优尔生公司USCN)，批内变异系数<0.10，批间变异系数<0.12。计算稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR) 评估胰岛素抵抗程度，HOMA-IR=(FINS×空腹血糖)/22.5。

四、 统计学处理

结 果

一、PCOS组患者与对照组的临床、生化指标及血清内脂素水平的比较

PCOS组患者的血清睾酮、黄体生成激素(LH)、LH/卵泡刺激素(FSH)、FINS、HOMA-IR及内脂素水平均高于对照组(P<0.05)。两组的年龄、BMI、腰臀比、FSH、空腹血糖比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

二、各亚组间的临床、生化指标及血清内脂素水平比较

PCOS肥胖组患者的血清、内脂素水平高于对照肥胖组，PCOS非肥胖组患者的LH、LH/FSH、FINS、HOMA-IR水平高于对照非肥胖组，P均<0.05。PCOS非肥胖组与对照非肥胖血清内脂素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

三、血清内脂素水平与各检测指标的相关性分析

23例PCOS患者的血清内脂素水平与BMI、血清睾酮、FINS、空腹血糖、HOMA-IR呈正相关，见表3。

表1 PCOS组患者与对照组的各项检测指标比较

表2 各亚组间的临床、生化指标及血清内脂素水平的比较

表3 23例PCOS患者的血清内脂素水平与各检测指标的相关性分析

讨 论

PCOS是一种内分泌及代谢紊乱综合征，而PCOS患者是发生2型糖尿病、高血压病、血脂紊乱、动脉硬化等远期并发症的高危人群。脂肪组织作为机体最大的内分泌器官，可以产生和分泌多种脂肪细胞因子，包括瘦素、抵抗素、脂联素、TNF-α、IL-6等。这些细胞因子与IR和糖脂代谢密切相关。内脂素是2005年日本学者在人体内脏脂肪组织中发现的一种脂肪细胞因子。Fukuhara等[2]研究表明，内脂素在人和小鼠的内脏脂肪中呈高表达，可与胰岛素受体结合，发挥类胰岛素样的降血糖作用，但其与胰岛素受体结合的部位不同于胰岛素。另外，生理范围内的血清内脂素水平很低，仅为胰岛素的3%～10%，且不随机体能量代谢状态改变而急剧变化。

内脏脂肪组织是内脂素的最大来源器官，血清内脂素水平及内脏脂肪组织中内脂素 mRNA的表达与内脏脂肪数量呈正相关，而与皮下脂肪数量无关。Tan等[5]对肥胖型PCOS患者和正常肥胖妇女进行对照研究，首次发现PCOS组较对照组血清内脂素水平、脂肪组织内脂素 mRNA及蛋白表达均明显上调。本研究显示，PCOS组血清内脂素水平明显高于对照组，提示PCOS患者存在高内脂素血症。根据BMI对两组进行亚组研究后发现，PCOS肥胖组血清内脂素水平高于BMI、年龄相近的对照肥胖组(P<0.05)，但在PCOS非肥胖组及对照非肥胖组间并未发现这一差异。这与Dikmen等[6]研究结果一致。说明在排除肥胖因素后，PCOS患者血清内脂素水平升高不明显。另外，相关性分析显示，血清内脂素水平与BMI呈正相关，即肥胖程度越严重，血清内脂素水平越高。近年Svendsen等[7]研究发现，肥胖本身与脂肪细胞因子表达的增加有关，而PCOS这一疾病对此并无独立的影响作用。提示PCOS患者血清内脂素代谢的异常可能与肥胖相关。而肥胖本身即存在内脂素的分泌及代谢异常，而当PCOS合并肥胖后，可加重其内脂素异常这一状态。有报道，内脂素是在脂解作用过程中从脂肪细胞释放出来的，由于PCOS患者的肥胖倾向及躯体上部脂肪分布增多，蛋白激酶A-敏感脂肪酶复合物作用的选择性增高，引起PCOS患者内脏脂肪细胞的脂解作用上调，从而使内脂素从脂肪细胞中释放，这可能是PCOS患者内脂素水平升高的另一原因。

1980年Burghen等研究发现PCOS患者基础状态下与葡萄糖刺激后血中胰岛素水平均高于正常人，首次提出IR参与PCOS的发生过程。PCOS患者无论肥胖与否都存在不同程度的IR及高胰岛素血症(HI)，其胰岛素的敏感性降低。目前研究认为，IR和HI可能是PCOS的发病基础，HI可直接刺激卵巢合成雄激素过多，并且抑制肝脏合成分泌性激素结合球蛋白(SHBG)，从而使游离雄激素升高。

Fukuhara等[2]研究认为，内脂素可以降低血中葡萄糖和胰岛素的水平，推测内脂素在发挥类胰岛素样降糖作用的同时，可增加机体胰岛素的敏感性，从而使血胰岛素的分泌减少。他们在动物实验中研究发现，随着2型糖尿病小鼠体质量的增加，血清内脂素水平和内脏脂肪组织内脂素 mRNA的表达水平相应增高。Chen等[8]发现2型糖尿病患者血清内脂素浓度较非糖尿病者升高，且血清内脂素水平与FINS、HOMA-IR呈正相关。此外，Zhu等[9]研究发现，对2型糖尿病患者严密控制血糖3个月后，血清内脂素水平下降，推测血清内脂素水平的变化也许是胰岛素分泌缺陷的一种代偿机制，以利用内脂素的类胰岛素样作用降低血糖从而促进血糖趋向平衡。相反，也有学者认为血清内脂素水平与IR无关，Berndt等[10]应用高胰岛素-正常血糖钳夹试验对2型糖尿病及正常人群胰岛素抵抗进行检测，发现血清内脂素水平与HOMA-IR无明显相关性；另外其他的学者也得出类似的结果[11]。可能是因为人体血清内脂素水平很低，其发挥的作用亦有限。因此，目前内脂素与IR的关系尚存在争议。

本研究显示，PCOS组FINS、HOMA-IR明显高于对照组(P<0.05)；而两组空腹血糖水平比较差异无统计学意义，且均在正常范围内，说明PCOS患者相对于正常人存在糖耐量降低，其胰岛素敏感性降低，但是胰腺尚有足够的代偿功能，通过增加胰岛素的分泌维持正常的血糖水平。另外，相关性分析显示，血清内脂素水平与FINS、空腹血糖、HOMA-IR呈正相关，这与Chen等[8]研究结果一致，提示血清内脂素浓度的升高与IR有关，内脂素对PCOS的发病起一定的作用。内脂素水平升高可能是IR的一种代偿反应，机体利用内脂素的降糖作用调节糖代谢的平衡。

最近研究表明，内脂素的分泌受胰岛素及血糖的影响，二甲双胍可能通过磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶B途径降低血清内脂素水平。Ozkaya等[12]发现，PCOS患者在服用二甲双胍3个月后，血清内脂素浓度明显下降，且HOMA-IR下降。由此说明，胰岛素增敏剂可通过改善胰岛素敏感性而降低血清内脂素水平。这也许是二甲双胍治疗PCOS这一代谢性疾病的另一作用机制。

目前，高胰岛素-正常血糖钳夹技术是评估IR的金标准，能测定胰岛素介导的葡萄糖代谢率，可定量测定IR。但此技术费用昂贵、操作费时，在实际应用中难以完成。稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)是目前最为常用的评价IR的指标之一。根据我们的研究结果，血清内脂素水平与空腹血糖、HOMA-IR呈正相关(P<0.05)，因此我们推测血清内脂素水平同样可作为PCOS患者IR严重程度的一种预测指标。

综上所述，PCOS患者存在内脂素代谢异常，其血清内脂素水平高于正常人群； PCOS肥胖组患者的血清内脂素水平高于BMI相匹配的对照肥胖组，而在PCOS非肥胖组与对照非肥胖组中未发现这一差异；相关分析显示，血清内脂素水平与BMI、血清睾酮、空腹血糖、FINS、HOMA-IR呈正相关。由此推测，PCOS患者血清内脂素水平的升高可能与肥胖、胰岛素抵抗有关；而血清内脂素水平可作为PCOS患者IR程度的预测指标之一。由于本研究病例数较少，结果有待于大样本资料、更详细指标的研究验证。目前对内脂素作用的研究尚处于探索阶段，各家的报道结果不一，内脂素在 PCOS发病机制中的作用有待于更深入的研究进一步探讨。

[1] Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril，2012，97:28-38.

[2] Fukuhara A, Matsuda M, Nishizawa M, et al. Visfatin: a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin. Science, 2005, 307:426-430.

[3] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2004, 81:19-25.

[4] 中华医学会糖尿病分会代谢综合征研究协作组. 中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议. 中华糖尿病杂志, 2004, 12: 156-157.

[5] Tan BK, Chen J, Digby JE, et al. Increased visfatin messenger ribonucleic acid and protein levels in adipose tissue and adipocytes in women with polycystic ovary syndrome: parallel increase in plasma visfatin. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91:5022-5028.

[6] Dikmen E, Tarkun I, Cantürk Z, et al. Plasma visfatin level in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol, 2011, 27:475-479.

[7] Svendsen PF, Christiansen M, Hedley PL, et al. Adipose expression of adipocytokines in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2012,98:235-241.

[8] Chen MP, Chung FM, Chang DM, et al. Elevated plasma level of visfatin/pre-B cell colony-enhancing factor in patients with type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91:295-299.

[9] Zhu J, Schott M, Liu R, et al. Intensive glycemic control lowers plasma visfatin levels in patients with type 2 diabetes. Horm Metab Res, 2008, 40:801-805.

[10] Berndt J, Klöting N, Kralisch S, et al. Plasma visfatin concentrations and fat depot-specific mRNA expression in humans. Diabetes, 2005, 54:2911-2916.

[11] Oki K, Yamane K, Kamei N, et al. Circulating visfatin level is correlated with inflammation, but not with insulin resistance. Clin Endocrinol(Oxf), 2007, 67:796-800.

[12] Ozkaya M, Cakal E, Ustun Y, et al. Effect of metformin on serum visfatin levels in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2010, 93:880-884.