[摘要] 目的 探讨恩替卡韦治疗代偿期乙型肝炎后肝硬化（HBC）伴肝源性糖尿病（HD）的临床效果。 方法 将代偿期HBC伴HD患者按是否自愿应用恩替卡韦分为观察组（25例）和对照组（20例），两组均给予糖尿病饮食和常规性保肝降酶支持治疗，空腹血糖（FPG）轻度者只给予糖尿病饮食，中度者口服阿卡波糖，重度者注射胰岛素，同时观察组服国产恩替卡韦0.5 mg/d，48周后比较两组的肝功能指标、肝纤维化指标、HBV DNA、FPG、空腹胰岛素（FINS），餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）等指标。 结果 治疗前两组上述指标差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后两组FPG差异无统计学意义（P＞0.05），肝功能指标、肝纤维化指标、HBV DNA、2hPG、FINS，HbA1c差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组24、48周时HBV DNA及血糖达标率与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 代偿期HBC伴HD患者应用恩替卡韦能有效抑制病毒复制，改善肝功能及肝纤维化程度，可使HD得到有效控制，有助于缩短血糖达标时间。

[关键词] 恩替卡韦；肝源性糖尿病；胰岛素；血糖

[中图分类号] R575.2[文献标识码] B[文章编号] 1674-4721（2014）04（c）-0093-04

Efficacy analysis of entecavir in treatment of decompensated hepatitis Bcirrhosis with hepatic diabetes

YUAN Bao-hui

Department of Infectious Diseases,Feng County People′s Hospital of Jiangsu Province,Feng County 221700,China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy of entecavir in the treatment of decompensated hepatitis B cirrhosis (HBC) with hepatic diabetes (HD).Methods 45 cases of patients with HBC with HD were divided into the observation group (n=25) and control group (n=20) according to the principle of voluntary.All were given conventional diabetes diet and liver treatment.The light type of fasting plasma glucose (FPG) were only given with diabetic diet,medium type were given with oral administration of acarbose,severe type were given with insulin injection.The observation group were given with domestic entecavir 0.5 mg/d.The liver function,liver fibrosis,HBV DNA,FPG,fasting insulin (FINS),2 hour postprandial blood glucose (2hPG),glycosylated hemoglobin (HbA1c) of two groups were detected after 48 weeks treatment.Results There was no significant difference about the indicators in two groups before treatment (P>0.05).After treatment,FPG had no significant difference in two groups;the liver function,hepatic fibrosis index,HBV DNA,2hPG,FINS,HbA1c had significant difference between the two groups (P<0.05).The HBV DNA and glucose success rate after 24 and 48 weeks treatment between the two groups had significant difference (P<0.05).Conclusion Entecavir treating patients with HBC with HD can inhibit viral replication,improve the function of live and the hepatic fibrosis,avoid prematurely into decompensated period,effectively control the HD,shorten the time of blood glucose.

[Key words] Entecavir;Hepatic diabetes;Insulin;Blood glucose

肝源性糖尿病（hepatic diabetes，HD）是指继发于慢性肝损伤导致的糖尿病。近年来HD的发病率呈上升趋势，是肝硬化患者十分常见、又容易被忽视的一种并发症，60％～80％的慢性肝病患者有糖耐量减退，其中20％～30％发展为HD[1]，其发病机制尚未完全清楚，一般认为胰岛素抵抗与肝细胞损伤是HD的主要病因。活动性乙型肝炎后肝硬化（hepatitis B cirrhosis，HBC）伴HD时，病毒复制依然活跃，常导致病情加速进展，常规护肝和降血糖效果较差，如单纯降血糖常难以达到满意的血糖达标率。病毒治疗是HBC治疗的根本[2]。恩替卡韦是一种核苷酸类抗病毒药物，可强效抑制乙型肝炎病毒（HBV）复制[3]，且耐药率低，是HBC患者的较佳选择[4-5]。本研究探讨恩替卡韦抗病毒治疗对代偿期HBC伴HD患者血糖及肝功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2010年5月～2013年1月本院门诊及住院收治的活动性代偿期HBC伴HD患者45例，其中25例自愿服用恩替卡韦者作为观察组，其余20例为对照组。观察组中男15例，女10例，平均年龄（40.22±14.27）岁；对照组中男12例，女8例，平均年龄（42.31±15.02）岁；两组患者的年龄、性别等基本资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本试验患者均知情同意，本着自愿原则分组，用药前向患者交代可能需终生服用恩替卡韦及中途停药的危险性并经医院伦理学委员会批准。

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1.2 活动性代偿期HBC入选标准

诊断符合2010版慢性乙型肝炎防治指南[6]的诊断标准，且要同时满足：①肝功能处于代偿期，Child-Pugh分级为A级；②入选前一年未应用抗病毒药物，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）波动性升高，2倍正常上限（ULN）≤ALT；③HBV DNA定量≥1.0×104 copies/ml。排除失代偿性HBC或肝癌；排除合并HIV病毒或甲、丙、戊等其他嗜肝病毒；排除合并有自身免疫性肝病或酒精、药物性或代谢性肝病。

1.3 HD入选标准

排除1型及2型糖尿病。空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L和（或）餐后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L。以美国糖尿病学会1999年诊断标准为依据：①糖尿病发病前有肝病史或同时发生；②无糖尿病家族史；③肝功能的好转或恶化与血糖的变化一致；④排除胰腺、垂体、肾上腺、甲状腺等疾病以及利尿剂、糖皮质激素、降压药、避孕药等药物引起的糖代谢紊乱。对异常FPG分为轻、中、重度，轻度7.0～8.2 mmol/L，中度8.2～12.0 mmol/L，重度＞12.0 mmol/L。

1.4 治疗方法

两组患者均给予糖尿病饮食和甘草酸制剂，还原性谷胱甘肽，促肝细胞生长素，苦黄注射液等常规保肝对症支持治疗，FPG轻度者只给予糖尿病饮食，中度者口服阿卡波糖（商品名：拜糖平，国药准字H19990205，拜耳医药保健有限公司生产），重度者皮下注射精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R，国药准字J20070046，丹麦诺和诺德公司生产），参考说明书剂量进行个体化治疗。观察组同时给予国产恩替卡韦分散片（商品名：润众，江苏正大天晴药业股份有限公司生产，国药准字H20100019，规格0.5 mg/片），每天一片口服。

1.5 治疗效果评价指标

比较两组治疗前后的肝功能主要生化指标[ALT、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBiL）、白蛋白（ALB）]，肝纤维化主要指标[透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅲ型前胶原N端肽（PⅢP）、Ⅳ型胶原（CⅣ）]，FPG、2hPG、空腹胰岛素（FINS）、糖化血红蛋白（HbA1c）等。记录24周及48周时两组HBV DNA及血糖达标率。HBV DNA测定采用聚合酶链式反应（PCR）法，肝功能检测采用7080型全自动生化分析仪，肝纤维化指标及FINS采用放射免疫分析法，FPG、2hPG采用葡萄糖氧化酶法测定。HBV DNA达标标准：HBV DNA定量≤1.0×103 copies/ml。血糖达标标准：以FPG≤7.0 mmol/L，2hPG≤10.0 mmol／L，HbA1c 6.5％～7.5％为控制目标[7]。

1.6 统计学处理

应用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差表示，采用成组设计的t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后观察指标的比较

治疗前两组肝功能指标、肝纤维化指标、HBV DNA、FPG、2hPG、FINS、HbA1c差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组FPG差异无统计学意义（P＞0.05）；肝功能指标、肝纤维化指标、HBV DNA、2hPG、FINS，HbA1c差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

2.2 两组HBV DNA及血糖达标率的比较

观察组24、48周时HBV DNA达标率分别为88.00%、100.00%，对照组分别为5.00%、10.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组24、48周时血糖达标率分别为84.00%、96.00%，对照组分别为45.00%、40.00%，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

2.3 不良反应

治疗期间所有病例耐受良好，观察组所有患者病情改善，无进入失代偿期者。对照组无死亡病例。两组患者均无严重低血糖发作。

3 讨论

肝脏是参与糖代谢的重要器官，包括糖原的合成、分解及转化，对调节人体血糖水平有重要作用，肝功能受损常会影响正常的糖代谢，Naunyn于1906年首次将这种发生在慢性肝实质损害基础上的糖尿病命名为HD，其发病原因尚不十分清楚，大部分学者认为主要是胰岛素抵抗、血清胰岛素样生长因子降低及生长激素水平增高等[8]。HD的发生主要是胰岛素抵抗与胰岛素分泌能力进行性下降的结果。胰岛素抵抗的因素有：①正常情况下机体50%～80%的胰岛素在肝脏灭活，当肝细胞受损后，正常情况下肝脏处理的胰岛素不能被完全灭活，导致胰岛素水平上升；②有门腔静脉分流时，一部分胰岛素没有被灭活而直接进入体循环，导致高胰岛素血症[9]；③慢性肝病时，肝细胞膜上相应胰岛素受体总量下降，同时受体与胰岛素的亲和力也下降，从而导致胰岛素的敏感性降低；④因为升高的胰岛素总量又能使周围组织胰岛素受体数量减少，总亲和力相应下降；⑤同时因为肝脏灭活能力降低，使胰岛素拮抗物的灭活量下降致胰高血糖素、生长激素及皮质醇激素等升高。有研究表明HBV可直接侵犯胰腺组织或通过免疫反应导致胰导B细胞不同程度的损伤，使胰岛素分泌的绝对数量减少。肝硬化分级与HD程度成正比，随着Child-Pugh分级的上升，HD的发生率及严重度也逐渐上升。血糖过高或过低同时也影响肝细胞的修复，HD与慢性肝病互为因果，互相促进，打断这种慢性肝病与HD的恶性循环对治疗HD十分重要[10]。因此病因治疗是核心，积极治疗肝病是防治HD的关键。国产恩替卡韦和进口恩替卡韦一样，可快速抑制病毒复制，同样具有高耐药基因屏障，耐药率低于其他核苷类药物，对慢性乙型肝炎初治者，5年耐药率<1%。适用于需长期甚至终身抗病毒治疗的HBC患者。观察组病毒学应答率显著优于对照组，表明恩替卡韦对伴有HD的HBC患者同样能够快速有效地抑制HBV复制，不受患者血糖增高的影响[11]。本研究结果还显示，抗病毒治疗后观察组患者肝功能、肝纤维化指标均有不同程度的改善，无进入失代偿期者。观察组2hPG、FINS、HbA1c与对照组比较，差异有统计学意义（P<0.05），表明恩替卡韦抗病毒治疗可有效改善HD患者餐后高血糖，有助于改善其胰岛素抵抗，从而缩短血糖达标时间，提高血糖达标率[12]。HBV持续复制是肝硬化进展的关键因素，恩替卡韦可打断慢性肝病与HD的恶性循环，使肝组织炎症、坏死及纤维化减轻，继而HD得到控制。同时乙型肝炎后肝硬化患者胰腺组织中可检出HBV标志物[13]，推测恩替卡韦能通过抑制胰腺中的HBV复制，防止胰岛B细胞破坏，这也可能是恩替卡韦获得良好效果的因素，且安全性良好，值得临床推广应用。HD存在肝脏基础病变，原则上禁用口服降糖药，因为多数降糖药物有肝毒性，且大多降糖药可刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，会加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗。早用胰岛素，不仅能降低血糖，还具有促进肝细胞修复的作用。治疗中应特别注意低血糖可能[14]，因肝脏降解胰岛素较普通者慢，宜优先应用短效胰岛素，剂量宜由小到大。轻、中度患者仅通过饮食控制或口服葡萄糖苷酶抑制剂也可以较好地控制血糖[15]。本研究的局限性：①受医学伦理因素所限，患者是按自愿原则分组，而非随机入选，有可能影响研究结果；②本试验样本量不多，由于观察时限仅1年，未能对药物安全性进行长期跟踪，一些长期用药可能引起的并发症如乳酸酸中毒等未进行监测，是否会加重患者神经病变可能有待在后期研究中进行探讨。

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[参考文献]

[1]宋春霞，张伯鹏，李炎，等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病临床疗效观察[J].重庆医学，2010，39（13）：1726.

[2]苟卫，王燕玲，徐筱玮，等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化合并肝源性糖尿病的临床观察[J].临床肝胆病杂志，2013，29（6）：456-458.

[3]Gao AH，Wang XL，Jiang QH，et al.Clinical observation on influence of Liuweiwuling tablets combined with entecavir on chronic hepatitis B patients with HBeAg positive[J].Chin J Liver Dis（Electren Vers），2011，3（1）：35-37.

[4]宋伟泉，徐尧江，张要栋，等.恩替卡韦联合乙型肝炎疫苗治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎疗效观察[J].中国基层医药，2012，19（24）：3774-3775.

[5]Fontona RJ.Entecavir in decompensated HBV cirrhosis：the future is looking brighter[J].J Hepatol，2010，52（2）：176-182.

[6]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病学分会.2010年版慢性乙型肝炎防治指南[J].中国病毒病杂志，2011， 1：9-23.

[7]病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会.病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识[J].中国肝脏病杂志（电子版），2011，3（2）：51-55.

[8]满珂，王永勤，董鹏，等.肝源性糖尿病的临床诊治进展[J].中国实验诊断学，2013，17（7）：1362.

[9]殷辉，吴淑环.肝源性糖尿病的研究新进展[J].医学论坛杂志，2011，10（20）：196.

[10]赵建军，张志峰.阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2009，25（1）：46-47.

[11]顾征太.肝硬化并发肝源性糖尿病患者的临床治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（23）：121-122.

[12]司丁，魏兆勇，陈如通，等.恩替卡韦抗病毒治疗对肝性糖尿病患者血糖控制及肝功能的影响研究[J].中国全科医学，2012，15（27）：3125-3126.

[13]李莉，成军，纪冬.肝源性糖尿病的治疗研究进展[J].世界华人消化杂志，2004，12（7）：1659-1662.

[14]张旭娟.肝源性糖尿病患者胰岛素强化治疗后低血糖发生率的临床分析[J].现代预防医学，2011，38（12）：2445.

[15]孙芳芳.慢性乙型肝炎与糖尿病的研究进展[J].医学综述，2012，18（11）：1730-1731.

（收稿日期：2014-01-13本文编辑：郭静娟）

[作者简介] 袁保慧（1972-），男，学士学位，科主任，副主任医师，研究方向为传染病学，擅长肝病的诊治

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[参考文献]

[1]宋春霞，张伯鹏，李炎，等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病临床疗效观察[J].重庆医学，2010，39（13）：1726.

[2]苟卫，王燕玲，徐筱玮，等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化合并肝源性糖尿病的临床观察[J].临床肝胆病杂志，2013，29（6）：456-458.

[3]Gao AH，Wang XL，Jiang QH，et al.Clinical observation on influence of Liuweiwuling tablets combined with entecavir on chronic hepatitis B patients with HBeAg positive[J].Chin J Liver Dis（Electren Vers），2011，3（1）：35-37.

[4]宋伟泉，徐尧江，张要栋，等.恩替卡韦联合乙型肝炎疫苗治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎疗效观察[J].中国基层医药，2012，19（24）：3774-3775.

[5]Fontona RJ.Entecavir in decompensated HBV cirrhosis：the future is looking brighter[J].J Hepatol，2010，52（2）：176-182.

[6]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病学分会.2010年版慢性乙型肝炎防治指南[J].中国病毒病杂志，2011， 1：9-23.

[7]病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会.病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识[J].中国肝脏病杂志（电子版），2011，3（2）：51-55.

[8]满珂，王永勤，董鹏，等.肝源性糖尿病的临床诊治进展[J].中国实验诊断学，2013，17（7）：1362.

[9]殷辉，吴淑环.肝源性糖尿病的研究新进展[J].医学论坛杂志，2011，10（20）：196.

[10]赵建军，张志峰.阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2009，25（1）：46-47.

[11]顾征太.肝硬化并发肝源性糖尿病患者的临床治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（23）：121-122.

[12]司丁，魏兆勇，陈如通，等.恩替卡韦抗病毒治疗对肝性糖尿病患者血糖控制及肝功能的影响研究[J].中国全科医学，2012，15（27）：3125-3126.

[13]李莉，成军，纪冬.肝源性糖尿病的治疗研究进展[J].世界华人消化杂志，2004，12（7）：1659-1662.

[14]张旭娟.肝源性糖尿病患者胰岛素强化治疗后低血糖发生率的临床分析[J].现代预防医学，2011，38（12）：2445.

[15]孙芳芳.慢性乙型肝炎与糖尿病的研究进展[J].医学综述，2012，18（11）：1730-1731.

（收稿日期：2014-01-13本文编辑：郭静娟）

[作者简介] 袁保慧（1972-），男，学士学位，科主任，副主任医师，研究方向为传染病学，擅长肝病的诊治

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[参考文献]

[1]宋春霞，张伯鹏，李炎，等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病临床疗效观察[J].重庆医学，2010，39（13）：1726.

[2]苟卫，王燕玲，徐筱玮，等.恩替卡韦治疗乙型肝炎肝硬化合并肝源性糖尿病的临床观察[J].临床肝胆病杂志，2013，29（6）：456-458.

[3]Gao AH，Wang XL，Jiang QH，et al.Clinical observation on influence of Liuweiwuling tablets combined with entecavir on chronic hepatitis B patients with HBeAg positive[J].Chin J Liver Dis（Electren Vers），2011，3（1）：35-37.

[4]宋伟泉，徐尧江，张要栋，等.恩替卡韦联合乙型肝炎疫苗治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎疗效观察[J].中国基层医药，2012，19（24）：3774-3775.

[5]Fontona RJ.Entecavir in decompensated HBV cirrhosis：the future is looking brighter[J].J Hepatol，2010，52（2）：176-182.

[6]中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病学分会.2010年版慢性乙型肝炎防治指南[J].中国病毒病杂志，2011， 1：9-23.

[7]病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家委员会.病毒性肝炎相关性糖尿病治疗专家共识[J].中国肝脏病杂志（电子版），2011，3（2）：51-55.

[8]满珂，王永勤，董鹏，等.肝源性糖尿病的临床诊治进展[J].中国实验诊断学，2013，17（7）：1362.

[9]殷辉，吴淑环.肝源性糖尿病的研究新进展[J].医学论坛杂志，2011，10（20）：196.

[10]赵建军，张志峰.阿德福韦酯治疗乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病的疗效观察[J].临床肝胆病杂志，2009，25（1）：46-47.

[11]顾征太.肝硬化并发肝源性糖尿病患者的临床治疗分析[J].中国实用医药，2011，6（23）：121-122.

[12]司丁，魏兆勇，陈如通，等.恩替卡韦抗病毒治疗对肝性糖尿病患者血糖控制及肝功能的影响研究[J].中国全科医学，2012，15（27）：3125-3126.

[13]李莉，成军，纪冬.肝源性糖尿病的治疗研究进展[J].世界华人消化杂志，2004，12（7）：1659-1662.

[14]张旭娟.肝源性糖尿病患者胰岛素强化治疗后低血糖发生率的临床分析[J].现代预防医学，2011，38（12）：2445.

[15]孙芳芳.慢性乙型肝炎与糖尿病的研究进展[J].医学综述，2012，18（11）：1730-1731.

（收稿日期：2014-01-13本文编辑：郭静娟）

[作者简介] 袁保慧（1972-），男，学士学位，科主任，副主任医师，研究方向为传染病学，擅长肝病的诊治

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