金龙飞, 杨 明, 毛 骁, 张 亚

(中南民族大学 化学与材料科学学院，武汉 430074)

酰肼化合物是一类结构通式为RCONHNHRl的化合物，它具有广泛的生物活性，如杀菌、调节植物生长、酶选择性抑制剂、酶底物模型[1-8]、抗肿瘤、抗疟疾等.另外，酰肼类化合物还含有多个配位点，具有很强的配位能力，能与金属离子形成配合物和金属冠醚；同时由于酰肼基团还含有多个氢键给体和受体，可形成多重氢键，能通过协同作用克服分子间弱相互作用的不足，产生具有一定方向性和选择性的强作用力，故使这些化合物可能进一步形成超分子结构.

为进一步研究和扩展双酰肼羧酸酯化合物的合成，完善双酰肼羧酸酯化合物合成的新方法，本文通过内部自催化反应，研究以水杨酸甲酯和水合肼为原料，经由(Z)-3-(水杨酰肼羰酰基)丙烯酸铁金属冠醚体系制备了(Z)-3-(水杨酰肼羰酰基)丙烯酸乙酯((Z)-H3eshcp)的过程(图1)，进一步探讨了双酰肼羧酸化合物的乙酯化方法和金属冠醚内部自催化反应.

图1 (Z)-H3eshcp的合成路线Fig.1 Synthetic routes and chemical structures of the compounds

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

CHNS元素分析仪(Elementar Analysensysteme GmbH, Vario EL Ш)，傅里叶变换红外光谱仪(Thermo Nicolet Corporation, NEXUS 470. KBr压片法, 扫描范围4000～400 cm-1)，紫外光/红外光谱仪(Perkin Elmer Inc., Lambda 35.25 ℃, 190～700 nm)，数字核磁共振谱仪(Bruker Co., Avance II 400.1H-NMR,13C-NMR, 溶剂DMSO-d6, 内标TMS)，数字熔点仪(北京泰克仪器有限公司,XT-4型. 温度未经校正).

水杨酸甲酯、85%水合肼溶液、顺丁烯二酸酐、氯仿、甲醇、无水乙醇、吡啶、三氯化铁(FeCl3·6H2O)、氯化亚锡(SnCl2·2H2O)、浓盐酸、硫氰酸钾(分析纯，使用前均未进一步处理).

1.2 实验方法

1.2.1 水杨酰肼的合成

水杨酰肼的制备参考文献[11].取15.2 g (0.1 mol) 水杨酸甲酯于100 mL 圆底烧瓶中，搅拌下加入10.0 g (0.2 mol)85 %的水合肼和20 mL甲醇，加热回流8 h.反应完成后，置于冰箱的冷藏室中冷却12 h，有白色针状晶体析出.抽滤，用水洗3次，得白色固体12.5 g.产率: 82 .0 %. m.p. 151 ～ 152 ℃.

1.2.2 (Z)-3-水杨酰肼羰基丙烯酸((Z)-H4shcpa)的制备

称取7.6 g (0.05 mol)水杨酰肼于圆底烧瓶中，加入150 mL氯仿溶解. 0 ℃下，缓慢滴加100 mL顺丁烯二酸酐氯仿溶液(含5.9 g (0.12 mol)顺丁烯二酸酐)，回流反应5 h.过滤，用乙醇洗涤3次，抽滤，烘干得淡黄色固体.产率: 95.0 %.m.p.186～187 ℃. Anal. calcd for C11H10N2O5：C 52.71,H 4.25, N11.02；found C 52.80; H 4.03; N 11.20. FT-IR (KBr,υ/cm-1)： 3432 s, 3190 s,3050 s, 1710 s, 1657 s, 1610 s.1H NMRδ: 11.82 (bs, 1H; -PhOH), 10.85(bs, 2H; -NH-NH-), 7.94 (d, 1H;o-PhCH), 7.46(m, 1H;p-PhCH), 7.01-6.96 (m, 2H;m-PhCH), 6.46-6.40 (m, 2H; -CH=CH-).13C NMR (DMSO-d6),δ: 167.07 (-COOH), 165.39 (-CO-PA), 162.12 (Ph-CO-), 158.39 (PhC-OH), 134.17 (-NHCO-C=), 133.07 (p-PhC), 129.09 (=CH-COOH), 126.87(o-PhC), 119.37 (m-PhC), 117.31 (PhC-CO-), 115.13 (m-PhC=C-OH).

1.2.3 (Z)-3-水杨酰肼羰基丙烯酸铁金属冠醚化合物((Z)-H3eshcp-Fe(III))的制备

称取2.51 g (0.01 mol) (Z)-H4shcpa溶于100 mL无水乙醇中，搅拌下加入20 mL含有3.24 g(0.012 mol) FeCl3·6H2O的无水乙醇溶液，搅拌10 min，然后慢慢加入10 mL 含有0.79 g (0.01 mol) 吡啶的无水乙醇溶液，回流反应6 h.最后减压蒸馏除去乙醇溶剂，得到棕黑色产物.参考文献[9，10] ,棕黑色产物为(Z)-H3eshcp-Fe(III)金属冠醚化合物粗品.

1.2.4 (Z)-3-水杨酰肼羰基丙烯酸乙酯((Z)-H3eshcp)的制备

将6.77 g (0.03 mol) SnCl2·2H2O溶于60 mL 6 mol/L 的HCl溶液中，得SnCl2/HCl溶液. 10℃以下，将SnCl2/HCl溶液加入(Z)-H3eshcp-Fe(III)金属冠醚化合物中后缓慢升温至40 ℃，搅拌反应4 h.抽滤，用6 mol/L HCl溶液洗涤3次.洗涤中，用硫氰酸钾溶液检测是否还有亚铁离子的存在.接着用50 %乙醇重结晶，得到白色固体.产率: 88.0 %. m.p.170 ～ 172 °C. Anal. calcd for C13H14N2O5C 56.02, H 5.15, N 10.05; found C 56.11; H 5.07; N 10.07. FT-IR (KBrυ/cm-1)： 3255 s,3177 s, 1727 s, 1650 s, 1605 s.1H-NMR,δ: 11.77 (s, 1H; -PhOH), 11.23 (s, 1H; -NHCO-CH=CH-), 10.93 (s, 1H; -PhCONH-), 7.91 (d, 1H; o-PhCH), 7.45 (m, 1H;p-PhCH), 7.18(d, 1H; -NH-COCH=), 7.00 (m, 2H;m-PhCH, =CHCOO-), 6.73 (d, 1H;m-PhCH=C-OH), 4.22 (m, 2H; -OCH2-), 1.26 (m, 3H; -CH3).13C-NMR (DMSO-d6),δ:165.43 (-COO-), 165.19 (-CO-CH=), 161.10 (PhCO-), 158.62 (PhC-OH), 134.97 (-NHCO-CH=), 134.50 (p-PhC), 130.36 (=CH-COO-), 129.47 (o-PhC), 119.76(m-PhC), 117.64 (PhC-CO-), 115.57 (m-PhC=C-OH), 61.35 (-OCH2-), 14.46 (-CH3).

2 结果与讨论

2.1 合成和乙酯化反应

以水杨酸甲酯和水合肼为原料，先合成了水杨酰肼，再与顺丁烯二酸酐反应，合成得到(Z)-H4shcpa.在将(Z)-H4shcpa进一步乙酯化时，构造了(Z)-H3eshcp-Fe(III)金属冠醚体系，通过内部自催化反应，(Z)-H4shcpa 转化为(Z)-H3eshcp.再经过SnCl2/ HCl还原体系处理，最终得到了乙酯化的产物 (Z)-H3eshcp(图1).

为了获得更高的产率，未将(Z)-H3eshcp-Fe(III) 金属冠醚化合物纯化，而将金属冠醚化合物体系减压蒸馏后得到的固体剩余物，直接用于下一步反应，以避免纯化过程中的损失，获得更高的目标物产率.(Z)-H3eshcp-Fe(III)金属冠醚化合物的可溶性，可在不同程度上被观察到，其中包括水、甲醇、乙醇、氯仿、DMF、DMSO等溶剂.

采用SnCl2/HCl还原体系，可分离得到纯净的(Z)-H3eshcp(见方程1).在分离(Z)-H3eshcp的过程中，Fe2+是否完全除去关乎实验的成败.若Fe2+未完全除去，在空气中易被氧化成Fe3+，重新形成金属冠醚化合物.本文采用了硫氰酸钾/H2O2的颜色反应来检验Fe3+的存在.

(Z)-H3eshcp-Fe(III) + SnCl2+ HCl →

C13H14N2O5+ FeCl2+ SnCl4.

(1)

(Z)-H3eshcp是一种双酰肼羧酸酯，一般很难通过经典的酸催化反应来合成.在(Z)-H3eshcp-Fe(III)金属冠醚体系中，通过内部自催化反应，(Z)-H4shcpa的羧酸基团与Fe(III)结合，形成反应中间态，再与具有活性的配位乙醇结合，形成自催化产物(Z)-H3eshcp.在这个金属冠醚体系中，反应的催化中心应该是Fe(III)离子[12].

2.2 红外光谱

在(Z)-H4shcpa的红外光谱中，3432 cm-1处的宽强吸收峰，可认为是υ(OCO-H)振动峰；3190 cm-1处的宽强吸收峰，可认为是酚羟基υ(O-H)振动峰. 1710 cm-1处的强吸收峰，可认为是υ(C=O)特征吸收峰. 1657 cm-1处的强谱峰为υ(C=C)振动峰，1610 cm-1处的强峰为υ(C=N-N=C)振动峰.

在乙酯化后的产物(Z)-H3eshcp的红外光谱中，υ(OCO-H)振动峰消失，这与发生了酯化反应相一致.其他谱峰与(Z)-H4shcpa 相似.1714 cm-1处的强吸收峰，可认为是υ(C=O)特征吸收峰. 1650 cm-1处的强谱峰为υ(C=C)振动峰，1605 cm-1处的强峰为υ(C=N-N=C)振动峰.

2.3 核磁共振谱

在(Z)-H4shcpa的1H-NMR谱图中，11.82处的宽单峰为-PhOH的1个质子，10.85处的宽单峰为-NH-NH-的2个质子，7.94处的双峰为o-PhCH的1个质子，7.46处的多重峰为p-PhCH的1个质子，7.01～6.96处的多重峰为m-PhCH的2个质子，6.46～6.40处的多重峰为-CH=CH-的2个质子.在13C-NMR中，167.07处的谱峰可指认为-COOH的碳原子，165.39为-CO-PA的碳原子，162.12为Ph-CO-的碳原子，158.39为PhC-OH的碳原子，134.17为-NHCO-C=的碳原子，133.07为p-PhC的碳原子，129.09为=CH-COOH的碳原子，126.87为o-PhC的碳原子，119.37为m-PhC的碳原子，117.31为PhC-CO-的碳原子，115.13为m-PhC=C-OH的碳原子.

在乙酯化后的产物(Z)-H3eshcp的1H-NMR谱图中，11.77处的单峰为-PhOH的1个质子，11.23处的单峰为-NHCO-CH=CH-的1个质子，10.93处的单峰为-PhCONH-的1个质子，7.91处的双峰为o-PhCH的1个质子，7.45处的多重峰为p-PhCH的1个质子，7.18处的双峰为-NH-COCH=的1个质子，7.00处的多重峰为m-PhCH和=CHCOO-的2个质子，6.73处的双峰为m-PhCH=C-OH的1个质子，4.22处的多重峰为 -OCH2-的2个质子，1.26处的多重峰为-CH3的3个质子.在13C NMR中，165.43处的谱峰可认为-COO-的碳原子，165.19为-CO-CH=的碳原子，161.10为PhCO-的碳原子，158.62为PhC-OH的碳原子，134.97为-NHCO-C=的碳原子，134.50为p-PhC的碳原子，130.36为=CH-COOH的碳原子，129.47为o-PhC的碳原子，119.76为m-PhC的碳原子，117.64为PhC-CO-的碳原子，115.57为m-PhC=C-OH的碳原子，61.35为-OCH2-的碳原子，14.46为-CH3的碳原子.

3 结语

以水杨酸甲酯和水合肼为起始原料，合成了水杨酰肼，再与顺丁烯二酸酐反应，合成得到了(Z)-H4shcpa.将(Z)-H4shcpa进一步乙酯化时，先构造(Z)-H3eshcp-Fe(III) 金属冠醚体系，经 (Z)-H3eshcp-Fe(III) 金属冠醚体系的内部自催化反应，(Z)-H4shcpa的羧酸基团与Fe(III)结合，形成反应中间态，再与具有活性的配位乙醇结合，形成内部自催化酯化产物(Z)-H3eshcp，完成了(Z)-H4shcpa向(Z)-H3eshcp的转化反应.再经过SnCl2/HCl还原体系，成功制备了乙酯化的产物(Z)-H3eshcp.并对(Z)-H4shcpa、(Z)-H3eshcp进行了熔点、红外光谱、1H-NMR、13C-NMR表征.(Z)-H3eshcp是一种双酰肼羧酸酯，一般很难通过经典的酸催化反应来合成.本文合成条件温和、产率高，可望成为双酰肼羧酸酯化的可靠方法.

参 考 文 献

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