曹民佑

（中山市第三人民医院康复科，广东 中山 528451）

利培酮是目前应用最广泛的非典型抗精神病药物之一［1］。9-羟利培酮为利培酮在体内具有药理活性的代谢产物，且二者的药代动力学均具有较大的个体差异性［2］。本研究旨在通过对利培酮及9-羟利培酮进行血药浓度测定，研究利培酮药代动力学特点，探讨吸烟对其稳态浓度的影响及血药浓度与临床疗效之间的关系，为临床合理用药提供参考和依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第3版（CCMD-3）精神分裂症诊断标准的中山市第三人民医院2011年7月至2012年12月90例住院患者。入选及排除标准：入组前6周内未服用长效抗精神病药物；入组前1周内未接受过抗精神病药物治疗或服用影响利培酮血药浓度的抑制剂或诱导剂；吸烟者符合烟龄大于1年且每日吸烟量不少于10支的要求；排除严重的躯体疾病及实验室检查有明显异常患者。取得被试者知情同意。

对30例患者进行药代动力学研究（药代动力学研究组）：患者年龄20～50岁，平均29.16岁，其中男性20例（男性组），包括吸烟者10例（吸烟男性组），非吸烟者 10例（非吸烟男性组）；女性 10例（均为非吸烟者，非吸烟女性组）。对60例患者进行血药浓度测定及临床疗效研究：患者年龄16～53岁，平均28.17岁，其中男性42例（非吸烟者20例），女性18例（均为非吸烟者）。

1.2 给药方案

给予利培酮片（商品名：维思通，西安杨森制药有限公司生产，批号：110412555，规格：1 mg·片－1）单药治疗，2周内逐渐加至固定常规剂量4 mg·d－1，于早晨7时和下午5时分别服用，连服8周。治疗过程中可合并小剂量苯二氮卓类药物改善睡眠，同时视情况给予适量苯海索或普萘洛尔对抗不良反应。

1.3 血样采集及血药浓度测定

所有患者均于治疗前及治疗后第2、4、6、8周末晨7时前分别抽取静脉血5 mL。药代动力学研究组患者于服药第2、4、6、8周末晨7时服药前和服药后第 3、5、7、9、14 h 分别抽静脉血 5 mL。

采用反相高效液相色谱法测定利培酮及9-羟利培酮血药浓度［3］［利培酮在 3.0～96.0 μg·L－1浓度范围内，9-羟利培酮在 5.0～160.0 μg·L－1浓度范围内，均具有良好的线性关系（r＞0.99）］。

1.4 临床疗效和药物不良反应评定

分别采用简明精神病症状评定量表（BPRS）、阳性和阴性症状量表（SAPS、SANS）和副反应量表（TESS），于治疗后第2、4、6、8周评定患者的临床疗效和药物不良反应。

1.5 统计学方法

应用SPSS17.0软件进行统计分析，治疗前后疗效评分的比较以及血药浓度与临床疗效的相关性采用Spearman相关分析检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 吸烟对利培酮和9-羟利培酮药代动力学、稳态浓度的影响

1）吸烟男性组的利培酮和9-羟利培酮的消除速率较非吸烟者快［消除速率常数（K）更高］，且其消除半衰期（T1/2）较短，达峰浓度（Cmax）和第 2周末稳态浓度谷值均较低（P＜0.05 或 P＜0.01）。 2）非吸烟女性组利培酮和9-羟利培酮的Cmax及第2周末稳态浓度谷值稍高于非吸烟男性组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。 见表 1。

表1 利培酮、9-羟利培酮药代动力学参数、第2周末稳态浓度谷值的比较 x±s

2.2 血药浓度与临床疗效及不良反应的关系

60 例患者第 2、4、6、8 周末的利培酮、9-羟利培酮血药浓度及利培酮+9-羟利培酮的总浓度，与BPRS、SANS和SAPS的减分率无明显相关性（P＞0.05）。以治疗8周BPRS总分减分率≥25%为界，划分有效组和无效组进行血药浓度比较，结果见表2。无效组占样本的20%（12例）,其利培酮及利培酮+9-羟利培酮血药浓度低于有效组（P＜0.05），无效组中吸烟者占半数（6例）。第4、6、8周末的利培酮血药浓度及利培酮＋9-羟利培酮总浓度与 TESS增分值呈正相关（r=0.42～0.62，均 P＜0.01）。 利培酮血药浓度＞20 μg·L－1及利培酮＋9-羟利培酮总浓度＞60 μg·L－1患者的 TESS 评分为（6.38±1.25）分，显著高于利培酮血药浓度＜20μg·L－1及利培酮+9-羟利培酮＜60 μg·L－1患者的评分［（5.27±0.72）分］。

表2 有效组与无效组治疗第8周末的血药浓度比较,ρ/（μg·L-1）

表2 有效组与无效组治疗第8周末的血药浓度比较,ρ/（μg·L-1）

组别 n 利培酮 9-羟利培酮 利培酮+9-羟利培酮有效组 48 5.80±2.38 36.0±14.2 31.8±6.58无效组 12 1.89±0.32 12.6±9.4 13.49±3.72 P＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 讨论

本研究结果显示，在相同给药剂量下，非吸烟者男、女之间的药代动力学参数差异无统计学意义，但非吸烟者与吸烟者在药代动力学参数K、T1/2、Cmax和稳态浓度间差异均有统计学意义，吸烟者体内药物消除速率高于非吸烟者，导致其体内利培酮血药浓度降低。这与Haring等［4］报道的吸烟者体内利培酮血浓度下降相一致。利培酮在体内经过CYP2D6、CYP3A4氧化代谢，其中 CYP2D6为其代谢主要参与酶［5］，烟草中含有的芳烃化合物及尼古丁为较强的CYP2D6和CYP1A2酶诱导剂［6］，因此吸烟加速了利培酮在体内的代谢。有研究［6-7］已证实，吸烟致使一些抗精神病药如氯丙嗪、氟哌啶醇的代谢加快。吸烟与否对患者的疗效和治疗费用将产生一定影响，是精神分裂症患者在治疗过程中应纳入考虑的一项重要因素。

另外，本研究结果还显示，当利培酮血药浓度在 20～60 μg·L－1时，血药浓度与其不良反应呈正相关性，而当血药浓度＞60 μg·L－1时，利培酮的疗效并不增加，但不良反应加重。提示利培酮在临床使用时应密切监测其血药浓度，且以在 20～60 μg·L－1范围内为宜，以降低药物不良反应发生率。

［1］ 杨鸽，李文强，张红星，等.细胞色素P450 2D6及多巴胺D2受体基因多态性与利培酮疗效的关联［J］.中国神经精神疾病杂志，2012，38（10）：608-611.

［2］ 周志凌，李新，谢永标，等.利培酮及其活性代谢产物的药动学研究［J］.中国药学杂志，2008，43（15）：1174-1176.

［3］ 付崇铭，王登勤，郭瑞臣，等.反相高效液相色谱法测定人血中利培酮及9-羟利培酮及其临床应用［J］.中国临床药理学杂志，2001，17（2）：121-124.

［4］ Haring C,Fleischhacker W W,Schett P,et al.Influence of patient-related variables on clozapine plasma levels［J］.Am J Psychiatry,1990,147（11）:1471-1475.

［5］ 贾秋梅.利福平对利培酮血药浓度影响的对照研究［J］.中国医疗前沿，2010，5（6）：82-83.

［6］ 张明廉，袁国桢，姚建军，等.吸烟对奥氮平治疗精神分裂症疗效及不良反应的影响［J］.中国行为医学科学，2007，16（9）：816-817.

［7］ 甘景梨,张万恒.吸烟对氯丙嗪治疗剂量、疗效、副反应的影响［J］.中国神经精神疾病杂志,1996,22（2）:118-119.