杨智麟，刘许歌，沈悦海

（昆明理工大学生命科学与技术学院，云南昆明650500）

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的合成方法研究

杨智麟，刘许歌，沈悦海

（昆明理工大学生命科学与技术学院，云南昆明650500）

研究了安莎霉素类天然产物reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的合成方法.该合成路线的关键步骤是苯甲醛中间体的Baeyer-Villiger反应，此反应易生成羧酸副产物.通过对反应试剂和操作的优化，以84%的高产率获得了预期产物酚.该路线以5步直线步骤和33%的总收率实现了2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的制备.

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚；Baeyer-Villiger反应；Reblastatin

Reblastatin 1（见图1）属苯安莎霉素类天然产物，于2000年由Takatsu等从Streptomyces hygroscopicus SANK 61995培养液中分离而得［1］，与同期报道的自溶霉素2（autolytimycin）［2］结构非常类似，差别仅在于芳环片段上的甲氧基.近年的研究表明，reblastatin等苯安莎霉素是具有较好发展潜力的抗癌先导化合物［3-5］，但由于其天然产量极低，全合成因此成为获得reblastatin及其类似物的有效方法之一［6］.Panek小组于2005年报道了首例reblastatin全合成［7］，随后在2010年报道了reblastatin类似物的合成和抗癌活性结果［8］.

本课题组开展了苯安莎霉素的全合成研究，以期发展适用于reblastatin和自溶霉素构效关系研究的合成方法［9］.首先通过断开酰胺键和15，16-单键，将分子骨架拆分为脂肪链和芳核两部分，片段间可通过烷基芳基还原偶联反应和大环内酰胺化反应连接.本文对reblastatin芳核片段2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的合成方法进行了研究.

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

Buchi R-3旋转蒸发仪（瑞士步琪有限公司）；IKA RCT basic磁力搅拌器（广州仪科实验室技术有限公司）；WZZ-2B自动旋光仪（上海申光仪器仪表有限公司）；Bruker AV400核磁共振仪（德国布鲁克股份公司）.

磷酸、硫酸、五氧化二磷、碳酸钾、氢氧化钠、50%双氧水（天津市永大化学试剂有限公司），对硝基苯酚（天津光复精细化工研究所）、乌洛托品、碘甲烷、NBS（上海阿拉丁试剂有限公司）、三氟乙酸酐、溴化苄，丙酮、二氯甲烷、DMF（国药集团化学试剂有限公司）；硅胶（青岛海洋化工厂分厂）.四氢呋喃经无水无氧处理；石油醚（60～90℃）和乙酸乙酯用前经重蒸.

1.2 2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的合成路线

2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的合成路线见图2.反应条件：（a）H3PO4，P2O5，HMT，100℃；（b）K2CO3，MeI，DMF；（c）NBS，H2SO4；（d）TFAA，50%H2O2，DCM，-10～0℃，then NaOH／THF；（e）BnBr，K2CO3，acetone，reflux.

1.3 N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲酰基苯基）乙酰胺的合成路线

N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲酰基苯基）乙酰胺的合成路线见图3.反应条件：a为SnCl2，EtOAc；b为Ac2O，NaOAc.

1.4 化合物的合成

化合物4 取磷酸（85%，20.0 g，173 mmol）于100 mL三口圆底瓶中，加入五氧化二磷（24.0 g，169 mmol）.升温至约100℃，使五氧化二磷溶解，反应液变澄清.加入对硝基苯酚（2.80 g，20mmol），搅拌溶解后再加入六亚甲基四胺（HMT）（2.80 g，20mmol）［10］.反应完毕后，加水淬灭，有沉淀析出，以乙酸乙酯萃取，蒸出溶剂后得到淡黄色固体产物2-羟基-5-硝基苯甲醛1.61 g，产率49%.

化合物5 取250mL的干燥圆底烧瓶，加入化合物4（2.00 g，12mmol）、无水K2CO3（5.0 g，36mmol）和DMF（50mL），反应瓶用锡纸包裹避光，再加入MeI（5.1 g，36mmol），室温反应12 h［11］.反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释，加入饱和氯化钠溶液洗涤.水相再用乙酸乙酯萃取一次.合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得淡黄色固体2-甲氧基-5-硝基苯甲醛2.13 g，产率98%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：10.38（s，1H），8.62（d，J＝2.9 Hz，1H），8.37（dd，J＝9.2，2.9 Hz，1H），7.07（d，J＝9.2 Hz，1H），4.02（s，3H）.

化合物6 取化合物5（2.00 g，11 mmol）溶于硫酸（50 mL），分次加入NBS（2.90 g，16.5 mmol），室温反应［12］.反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取.有机相无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得白色固体2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯甲醛2.60 g，产率91%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：10.35（s，1H），8.68（d，J＝2.8 Hz，1H），8.65（d，J＝2.8 Hz，1H），4.11（s，3H）.

化合物7 取25mL干燥三口圆底烧瓶，氮气保护下加入三氟乙酸酐（4.4 g，21mmol），冷却至-10℃，缓慢加入过氧化氢溶液（50%，0.34 g，5.0mmol），滴加过程中维持瓶内温度-10～0℃，加完后搅拌10min.将化合物6（0.42 g，1.6mmol）溶于二氯甲烷（5mL）后通过恒压滴液漏斗缓慢滴加到上述溶液中，之后置于室温反应30min.反应完毕后，反应液用水和10%Na2CO3水溶液洗涤至中性，蒸出溶剂得到甲酸酯中间体粗产物.加入四氢呋喃（10mL）溶解所得固体，再加入氢氧化钠（0.068 g，1.7mmol），室温反应.反应完毕后，加水稀释，加入稀盐酸酸化，再以乙酸乙酯萃取.有机相经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得白色固体2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯酚0.33 g，产率84%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：7.92（d，J＝2.7 Hz，1H），7.70（d，J＝2.7 Hz，1H），3.93（s，3H）.13C NMR（100MHz，CDCl3）δ：149.2，149.0，143.5，119.3，114.9，109.8，60.5.MS（EI）：m／z247（M＋），219，123，94，79，62，50.

化合物8 称取化合物7（0.22 g，0.89mmol）溶于丙酮（10mL），加入无水K2CO3（0.246 g，1.78mmol）和溴化苄（0.23 g，1.35mmol），回流反应.反应完毕后浓缩，加水和乙酸乙酯，分液，水相再用乙酸乙酯萃取一次后合并有机相.有机相经无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得白色固体2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚0.27 g，产率90%.1H NMR（400MHz，CDCl3）δ：7.99（d，J＝2.6 Hz，1H），7.73（d，J＝2.6 Hz，1H），7.40-7.25（m，5H），5.10（s，2H），3.90（s，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）δ152.4，152.1，143.6，135.1，128.9，128.7，127.6，121.0，117.5，108.4，71.5，61.2.MS（EI）：m／z337（M＋），91，77，65，50.

化合物（9） 取一250mL单口圆底瓶，加入化合物6（1.0 g，3.8mmol）、二水氯化亚锡（8.6 g，38mmol）和乙酸乙酯（100mL），室温反应.待原料转化完全后，加入无水乙酸钠（1.6 g，19mmol）和乙酸酐（1.7mL，19 mmol）继续反应.反应完毕后，加入稀氢氧化钠溶液，乙酸乙酯萃取3次.有机相合并，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得白色固体产物N-（3-溴-4-甲氧基-5-甲酰基苯基）乙酰胺1.0 g，两步总产率97%.1H NMR（400 MHz，DMSO）δ：10.21（s，1H），8.24（d，J＝2.5Hz，1H），7.90（d，J＝2.5 Hz，1H），3.90（s，3H），2.07（s，3H）.13C NMR（100 MHz，DMSO）δ：189.1，168.7，154.5，136.8，130.1，128.7，117.4，117.0，63.4，23.9.MS（EI）：m／z271（M＋），229，214，186，160，107，78，63，53.

化合物（10） 取化合物4（167mg，1.0mmol）溶于硫酸（10 mL），分次加入NBS（267 mg，1.5 mmol），加热至60℃反应［13］.反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取.有机相无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得淡黄色固体2-溴-4-硝基-6-甲酰基苯酚210 mg，产率85%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：12.26（s，1H），9.99（s，1H），8.71（d，J＝2.6 Hz，1H），8.56（d，J＝2.6 Hz，1H）.

化合物（12） 化合物6（0.60 g，2.3mmol）溶于甲苯（50 mL），加入m-CPBA（1.20 g，7.0 mmol），回流反应.反应结束后，加入氢氧化钠溶液（2.0N，10mL）萃取，分液后水相加入稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后柱层析纯化，得淡黄色固体2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯甲酸0.12 g，产率19%.1H NMR（400MHz，CD3OD）δ：8.52（d，J＝2.8 Hz，1H），8.49（d，J＝2.8 Hz，1H），3.89（s，3H）.13C NMR（100 MHz，CD3OD）δ：166.4，163.1，144.7，132.6，128.7，127.2，120.5，63.2.MS（EI）：m／z 155，127，111，85，71，57，55.

2 结果与讨论

在2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的合成路线中，我们以对硝基苯酚（3）为原料，六亚甲基四胺为甲酰化试剂，在多聚磷酸促进下在酚羟基的邻位引入醛基.该反应所用原料和试剂比较廉价，便于大量制备.

从化合物4～6有2种合成方案.方案一：先溴代［13］再甲基化；方案二：先甲基化再溴代.开始采取了方案一，但溴代后的产物10（2-溴-4-硝基-6-甲酰基苯酚）较难发生甲基化反应，在经典的反应条件下（MeI／NaH／DMF）未获得预期产物6.这可能由于溴原子的引入使本就连有2个强吸电子基的苯酚进一步缺电子，导致酚氧负离子的亲核性下降.随后改用了方案二，成功获得了化合物6.需要指出的是，在甲基化反应中，文献方法（MeI／NaH／DMF）［14］只能得到55%的收率，但改用MeI／K2CO3／DMF的条件可获得98%的高收率.

从化合物6到化合物7需经过Baeyer-Villiger反应和苯酚甲酸酯的水解，其中Baeyer-Villiger反应是合成路线中的最关键步骤.苯甲醛在进行Baeyer-Villiger反应时，除生成预期产物甲酸酯外，也容易发生氧化成羧酸的副反应.反应的机理如图4所示，过氧酸先对醛进行亲核加成生成中间体A，随后按路径a或路径b发生重排，脱去羧酸而生成氧化产物.路径a为芳基迁移，得到预期的甲酸苯酚酯11，路径b则是氢原子迁移，得到副产物苯甲酸12.Baeyer-Villiger反应的具体路径受到多种因素的影响，不同的过氧酸对醛的加成能力不同，羧酸的离去能力不同，而且芳基迁移的难易程度与其电子云密度有关，富电子的芳环更容易迁移［15］.因此，取化合物6 0.42 g，过氧酸3 eq，对反应使用的过氧酸进行了筛选（见表1）.

表1 Baeyer-Villiger氧化反应的条件筛选

间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）是Baeyer-Villiger反应中最为常用的过氧酸［16-17］.然而，在室温下化合物6与之并不反应（条目1）.提高反应温度到80℃，可观察到化合物6大部分发生转化，但得到的是苯甲酸副产物（条目2）.双氧水与化合物6不反应（条目3）.之后，我们使用了反应性更强的三氟过氧乙酸（TFPA）.TFPA系由三氟过氧乙酸酐（TFAA）与双氧水反应得到［14，18］.在室温下进行实验操作，发现基本不反应，但在-10℃下我们成功地获得了预期的氧化产物，经碱性条件下的酯水解反应，以84%的高产率得到化合物7（条目5）.实验结果表明，如在室温下制备TFPA，由于TFAA和双氧水溶液反应放热引起试剂TFPA分解，因此反应效果不佳；而在0℃以下制备TFPA则可得到最佳结果.

上述结果表明过氧酸的性质对反应结果有明显影响.另一方面，由于苯环上电子云密度增加能促进苯环的迁移，对反应结果也可能有影响［15］.因此，进一步将化合物6苯环上强吸电子的硝基替换为供电子基团，探索这一变化对Baeyer-Villiger反应的影响.化合物6由二氯亚锡还原得到相应的苯胺，反应液不经处理直接加入乙酸酐，即可得到乙酰胺9.然而，化合物9很难溶于二氯甲烷和甲苯等常用于Baeyer-Villiger反应的溶剂，因此未观察到反应现象.

最后，化合物7在经典的苄基化条件下（BnBr／K2CO3／丙酮）顺利转化为苄基醚8，得到90%的高收率.至此，我们以5步直线步骤和33%的总收率完成了2-甲氧基-3-溴-5-硝基苯基苄基醚的制备.

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（责任编辑 王 琳）

Synthesis of 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether

YANG Zhi-lin，LIU Xu-ge，SHEN Yue-hai
（Faculty of Life Science and Technology，Kunming University of Science and Technology，Kunming 650500，China）

A synthesis of 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether，the aromatic fragment of ansamycin natural product reblastatin，was developed.The key reaction in this synthesis was a Baeyer-Villiger reaction of a benzaldehyde intermediate，as the undesired benzoic acid could be themajor product in certain cases.After the optimization of reagents and operation，the desired phenol intermediatewas obtained in 84%yield.This approachproduced 3-bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether in 5 linear steps and 33%overall yield.

3-Bromo-2-methoxy-5-nitrophenyl benzyl ether；Baeyer-Villiger reaction；Reblastatin

O621.34

A

1672-8513（2014）06-0415-05

2014-03-11.

国家自然科学基金（81260351）；云南省自然科学基金（2010ZC016）.

杨智麟（1989-），男，硕士研究生.主要研究方向：有机化学.

沈悦海（1971-），男，博士，教授，硕士生导师.主要研究方向：有机化学和药物化学.