何 强 姚史武

广东省梅州市人民医院泌尿外一科（梅州 514031）

睾丸微石症的研究进展

何 强 姚史武

广东省梅州市人民医院泌尿外一科（梅州 514031）

睾丸微石症（testicular microlithiasis，TM）是指睾丸生精小管内可见弥散分布的由羟基磷灰石形成的钙化灶，是一种相对少见的疾病。该病由Priebe等[1]于1970年首次报道。研究显示有许多疾病与该病相关，如睾丸生殖细胞瘤、睾丸扭转、睾丸萎缩、精索静脉曲张、性腺发育不全、克氏综合征等。由于国内大规模临床调查较少，本文就近十年国外研究TM的流行病学调查与肿瘤的关系以及随访做一综述，为临床该疾病的认识提供一些帮助。

一、流行病学

由于TM临床较少见，因此在健康人群中的发病率报道较少。Peterson等[2]报道成年人的发病率为5.6%（84/1504）。Serter等[3]报道该病青少年的发病率为2.4%（53/2179）。Goede等[4]报道TM未成年人发病率为（28/670）4.2%，而且随着年龄的增大而增加。而大部分统计数据来自不同原因就诊的患者人群，由于所选患者人群不同，发病率差异较大，也未发现地区之间的明显差异（见表1）。

表1 TM在不同原因就诊人群的发病率

二、TM与男性不育及精索静脉曲张

男性不育症患者中，TM的发病率为1.5%～2.8%[15]，Zhang等[16]报道为2.0%（17/832）。我们综述发现男性不育患者中TM的发病率为2.8%～16.7%，可能与病例选择偏倚有关。

TM是由于排列在曲细精管周围的细胞退化，脱落堵塞管腔道。糖蛋白和钙盐环状同心排列沉积在管腔内，是TM 声像图特征性表现的基础。电镜下见到两种主要物质：中心是密集电子形成的核，周边被层状物多层包绕，层状物由沉积在囊泡中的细胞碎片（退化中的线粒体）构成。电子探针微量分析提示微石中心仅有钙而无其他元素。Dutra等[17]则认为TM来自曲细精管外因素，由于睾丸支持细胞包绕钙盐沉积物，引起TM的特殊病理表现。曲细精管变性程度不同，大部分病理显示20%～60%的曲细精管受累[18]，生精阻滞在次级精母细胞，从而引起男性不育。Jacobsen等[19]研究发现伴有TM的不育男性精子活力显著低于不伴TM的不育患者。而Sakamoto等[8]和Yee等[12]均发现两组患者精子活力、精子密度、精子形态以及精液白细胞均无显著性差异。Jiang等[20]分析了伴有TM不育男性患者精液中抗精子抗体（ASA）的含量，发现ASA并没有显著升高，认为ASA不是TM合并不育的危险因素。因此，TM能否引起男性不育，以及引发男性不育的机制仍存争议，还有待研究。

精索静脉曲张与TM关系研究较少。Hideyuki等[21]比较了精索静脉曲张合并TM和不合并TM患者中，年龄、精液分析指标、生殖激素水平的差别,发现两组无显著性差异。他报道TM在精索经脉曲张患者中的发病率为6.7%（15/224）, Kosan等[22]在他的研究中报道为6.5%（11/168），都接近健康人群的发病率。

三、TM与睾丸肿瘤

睾丸原位癌是一种发病率较高的浸润性睾丸癌的癌前病变。Linke等[23]对1388例健康男性进行尸检发现，6例睾丸原位癌（0.43%），其中有两例合并有TM。De Jong[24]研究发现不育人群中，20%的睾丸原位癌患者合并有双侧TM，相比不合并TM的患者只占0.5%。在患有睾丸生殖细胞瘤的患者中，对侧发生睾丸肿瘤或原位癌的风险为5%，而如果对侧睾丸合并TM，风险将增加为22%～78%[25]。此外，在患有睾丸生殖细胞瘤的家族中，TM的发病率也较普通人群中高，TM也是一个危险因素；TM的高发除了有共同影响外，也有可能在家族中存在着TM的遗传易感性和睾丸生殖细胞瘤的遗传易感性[26]。另外Tan等[27]发表了一篇关于TM预测合并发生生精小管生殖细胞内瘤（IGCN）和睾丸生殖细胞瘤危险度的Meta分析和系统评价（SR）的论文，研究中33个临床研究被纳入，结论是TM能够增加生殖细胞肿瘤的危险度，尽管目前对此还有争议，但作者认为TM有诱发睾丸丸肿瘤的可能，故必须对患者严密随访。

四、TM的随访及治疗

已有大量报道推荐对于TM的患者应行睾丸彩超定期随访，也有建议定期体格检查是一种可行的方法。此外，还有研究认为TM患者可行常规体格检查，如合并有睾丸癌倾向的患者人群，如隐睾病史、睾丸下降不全、家族有睾丸癌疾病史，可行睾丸彩超。

由于缺乏足够病例以及随访时间较短，因此目前还很难确定由TM进展为睾丸肿瘤的时间间隔。我们综述近几年发表的包含TM跟踪随访的论文（见表2），发现仅有2例为新增的睾丸肿瘤的患者，而且其中一例患者[5]在随访之前曾因右侧睾丸肿瘤行右侧睾丸切除术，随访时发现左侧睾丸肿瘤，所以对TM的患者短期随访可能并不能发现睾丸肿瘤，需要长期跟踪随访。还有学者建议[28]对于50岁以下的TM合并至少一个危险因素的患者，应行睾丸活检，而且做OCT3/4免疫组化分析。这些危险因素包括男性不育、双侧TM、隐睾症、睾丸萎缩。

表2 TM患者随访新增肿瘤的发生例数

关于TM的治疗尚无临床报道， TM患者曲细精管梗阻，继发炎症反应，曲细精管内压力增高，继而影响睾丸血流，一部分患者可用抗生素治疗从而提高精子质量，但这种治疗方法并不能提高受孕率[34]。近年来一种能自我复制的极其微小的叫纳米细菌的微生物引起了科学界的广泛关注，有研究显示纳米细菌有可能参与不育男性的TM的形成，将为不育症的治疗提供新的治疗靶点[16]。

五、TM与其他疾病

Vachon等[35]比较92例唐氏综合征（DS）患儿与200例正常儿童，发现DS患儿TM发病率29%，明显高于正常组（7%）；对年龄进行分组，发现随着年龄增长，TM发病率有增加趋势。Goede等[36]报道DS患儿TM发病率为22.8%，与前者接近，但他并没有发现发病率有年龄差异。

McCune-Albright 综合征是一种骨生长发育性病变，临床以骨骼损害、性早熟和皮肤色素沉着为本病3大主征的疾病，Wasniewska等[37]报道了8例该病患者，其中6例合并TM，认为TM也是McCune-Albright综合征的主要临床表现。Bercovitch等报道了12例TM合并弹性假黄瘤病的患者，认为TM可能与该病病理变化有关[38]。最近Barchetti等[39]报道了两例腹膜后肿瘤的患者，一例证实未成熟畸胎瘤，一例为卵黄囊瘤，这两例患者睾丸彩超均可见弥漫的双侧TM。TM 究竟是上述疾病的病因或结果还是偶然巧合目前尚无明确结论。

结 语

近年来，随着超声高频探头在临床中的应用，能够发现越来越精细的睾丸病变，TM的检出率也逐渐增加，TM合并各种疾病的报道也越来越多。而国内尚无大规模的临床病例对照研究及队列研究，对该病理表现没有引起足够的重视。随着国内各大型医院随访机制的建立，对TM的认识将会越来越深刻，对该病诊疗指南制定以对睾丸肿瘤的早期诊断有一定指导意义。

睾丸微石症; 不育, 男性; 睾丸肿瘤

1 Priebe CJ Jr, Garret R.Pediatrics1970; 46(5): 785-788

2 Peterson AC, Bauman JM, Light DE,et al. J Urol2001; 166(6): 2061-2064

3 Serter S, Gümüş B, Unlü M, et al. Scand J Urol Nephrol2006; 40(3): 212-214

4 Goede J, Hack WW, van der Voort-Doedens LM,et al. J Urol2009; 182(4): 1516-20

5 Derogee M, Bevers RF, Prins HJ,et al.Urology2001; 57(6): 1133-7

6 Middleton WD, Teefey SA, Santillan CS.Radiology2002; 224(2): 425-438

7 Konstantinos S, Alevizos A, Anargiros M,et al. Int Braz J Urol2006 .32(4):434-8; discussion 439

8 Sakamoto H, Shichizyou T, Saito K,et al. Urology2006; 68(3): 636-641

9 Ahmad I, Krishna NS, Clark R,et al. Int Urol Nephrol2007; 39(4): 1177-1181

10 Miller FN, Rosairo S, Clarke JL,et al. Eur Radiol2007; 17(2): 363-369

11 Dutra RA, Perez-Bóscollo AC, Melo EC,et al.Acta Cir Bras2011; 26(5): 387-390

12 Yee WS, Kim YS, Kim SJ,et al. Korean J Urol2011; 52(3): 172-177

13 Waleed NJ, Ehab JM, Baha'a M,et al. Iraq Postgraduate Med J2012; 11(2): 280-283

14 Volokhina YV, Oyoyo UE, Miller JH.Pediatr Radiol2014; 44(1): 50-55

15 Qublan HS. Al-Okoor K, Al-Ghoweri AS,et al. J Clin Ultrasound2007; 35(8): 437-441

16 Zhang QH, Lu GS, Shen XC,et al. J Androl2010; 31(2): 121-125

17 Dutra RA, Perez-Bóscollo AC, Melo EC,et al. Acta Cir Bras2011; 26(5): 387-390

18 Nistal M, Paniagua R, Díez-Pardo JA.J Urol1979; 121(4): 535-537

19 Jacobsen R, Bostofte E, Engholm G,et al. BMJ2000; 321(7264): 789-792

20 Jiang H, Zhu WJ.Andrologia2013; 45(5): 305-309

21 Hideyuki K, Koichi N, Toshiaki N,et al. Reprod Med Biol2002; 1: 75-79

22 Kosan M, Gonulalan U, Ugurlu O,et al. Urology2007; 70(6): 1184-1186

23 Linke J, Loy V, Dieckmann KP.J Urol2005; 173(5): 1577-1579

24 De Jong BW, De Gouveia Brazao CA, Stoop H,et al. J Urol2004; 171(1): 92-96

25 Bach AM, Hann LE, Shi W, et al.AJR Am J Roentgenol2003; 180(2): 497-500

26 Korde LA, Premkumar A, Mueller C,et al. Br J Cancer2008; 18; 99(10): 1748-1753

27 Tan IB, Ang KK, Ching BC,et al. Cancer2010; 116(19): 4520-4532

28 van Casteren NJ. Looijenga LH, Dohle GR.Int J Androl2009; 32(4): 279-287

29 Leenen AS, Riebel TW.Pediatr Radiol2002; 32(8): 575-579

30 Ou SM, Lee SS, Tang SH,et al. Arch Androl2007; (6): 339-344

31 De Castro BJ, Peterson AC, Costabile RA.J Urol2008; 179(4): 1420-1423; discussion 1423

32 Chiang LW, Yap TL, Asiri MM,et al. J Pediatr Urol2012; 8(2): 162-165

33 Richenberg J, Brejt N.Eur Radiol2012; 22(11): 2540-2546

34 Dohle GR, Colpi GM, Hargreave TB.Eur Urol2005; 48(5): 703-711

35 Vachon L, Fareau GE, Wilson MG,et al. J Pediatr2006; 149(2): 233-236

36 Goede J, Weijerman ME, Broers CJ,et al. J Urol2012; 187(3): 1012-1017

37 Wasniewska M, De Luca F, Bertelloni S,et al. J Pediatr2004; 145(5): 670-672

38 Bercovitch RS, Januario JA, Terry SF,et al. Radiology2005; 237(2): 550-554

39 Barchetti F, De Marco V, Barchetti G,et al. Case Rep Oncol2013; 6(3): 520-525

（2014-04-17收稿）

10.3969/j.issn.1008-0848.2014.08.019

R 697.22